ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
Глава 1 Общая характеристика и методы анализа кетопрофена и глюкозамина сульфата.....................................................................9
1.1 Остеоартроз и способы его лечения..................................9
1.2 Кетопрофен........................................................14
1.2.1 Общая характеристика кетопрофена...........................14
» > | і
1.2.2 Методы анализа кетопрофена.................................17
1.2.3 Методы анализа родственных веществ и продуктов деструкции кетопрофена.................................................................20
1.3 Хондропротектор глюкозамин........................................21
1.3.1 Общая характеристика глюкозамина сульфата..................21
1.3.2 Методы анализа глюкозамина сульфата...................... 23
1.4 Пути деструкции глюкозамина (изучение посторонних примесей).......26
1.4.1' Оксиметилфурфурол и родственные ему соединения............26
1.4.2 Определение 5-гидроксиметилфурфурола и родственных ему
соединений..................................................................29
Заключение по обзору литературы............................................ 33
Глава 2 Обоснование состава таблеток кетопрофена с глюкозамина сульфатом и оценка технологических характеристик лекарственного препарата...............34
2.1 Фармакологическое обоснование состава.............................34
2.2 Определение технологических характеристик.........................41
2.2.1 Технологические характеристики кетопрофена, глюкозамина сульфата и іранулята на основе этих субстанций..............................42
2.2.2 Оценка технологических характеристик таблеток кетопрофена с
глюкозамина сульфатом.......................................................45
Выводы по главе 2...........................................................48
Глава 3 Разработка методик анализа и норм качества таблеток, содержащих кетопрофен и глюкозамина сульфат............................................49
3.1 Определение подлинности кетопрофена и глюкозамина сульфата в
3
таблетках.....................................................................49
3.2 Разработка и валидация методик количественного определения
кетопрофена в таблетках................................................................54
3.3 Разработка и валидация методик количественного определения
глюкозамина сульфата в таблетках.......................................................66
Выводы по главе 3......................................................................85
Глава 4 Изучение стабильности и стандартизация таблеток кетопрофена с
глюкозамина сульфатом..................................................................86
4.1 Определение посторонних примесей глюкозамина сульфата........................89
4.2 Определение посторонних примесей кетопрофена.................................96
4.3 Разработка норм качества на таблетки кетопрофена с глюкозамина
сульфатом....................................................................102
Выводы по главе 4.......................................................................108
Глава 5 Изучение фармакокинетики кетопрофена и глюкозамина сульфата в
таблетках....................................................................109
5.1 Изучение фармакокинетических характеристик кетопрофена......................109
5.2 Изучение фармакокинетических характеристик глюкозамина
сульфата.....................................................................116
Выводы по главе 5.....................................................................123
Общие выводы..........................................................................124
Список использованных источников......................................................126
13
Наличие высокого содержания глюкозамина в слизистой оболочке желудка, способность подавлять активность протеолитических ферментов и стимулировать процессы регенерации, свидетельствуют о возможности фармакологической коррекции данным аминосахаром ульцерогенеза, вызываемого кетопрофеном. Учитывая все сказанное, в настоящее время лечение ОА сводится к подавлению воспалительного процесса и предотвращению деструкции хряща [И, 25, 27]. Поэтому все препараты, применяемые для лечения данного заболевания, подразделяются условно на две основные группы: препараты симптоматического действия (НПВС) и структурно-модифицирующие средства (хондропротекторы) [11, 28].
Исследованиями последних лет доказано, что глюкозамин снижает побочные действия НПВС, потенцируя при этом их активность [29]. В Пятигорской государственной фармацевтической академии (ПятГФА) и в Харьковском национальном фармацевтическом университете проводились исследования совместного применения глюкозамина с рядом НПВС (индометацином, ортофеном, вольтареном, пироксикамом) [30, 31, 32, 33, 34, 35]. Подобные сочетания не обладают гастротоксическим и раздражающим действием на слизистую ЖКТ. Американскими учеными проведены аналогичные исследования, и доказано, что глюкозамин снижает побочные эффекты кстопрофена [36, 37].
К сегодняшнему дню количество зарубежных компаний, зарегистрировавших свои препараты у нас в стране, во много раз превышает долю отечественных фирм-производителей. На российском рынке образовался дефицит отечественных лекарственных средств противовоспалительного действия, исчезли дешевые препараты, и в образовавшуюся нишу устремились зарубежные фирмы, ранее не присутствовавшие на нашем рынке (Китай, Вьетнам, Исландия). В сложившейся непростой ситуации необходимо «завоевывать» отечественного потребителя дешевыми и качественными лекарственными препаратами.
Таким образом, проблема создания отечественного лекарственного препарата, сочетающего кегопрофен с глюкозамина сульфатом, позволяющего снизить ульцерогеннос действие кегопрофена, актуальна.
1.2 Кетопрофсн
1.2.1 Общая характеристика кетопрофена
Кетопрофен — производное арилпропионовой кислоты. Синтезирован в 1967 году, в 1971 году был признан «молекулой года», а с 1973 года широко используется в клинической практике во всех странах мира [38, 39, 40], в том числе в России.
Оказывает анальгсзирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Кетопрофен достигает максимальной концентрации в плазме в течение 1-2 ч, период полураспада -5 ч. Производные арилпропионовой кислоты являются сильными органическими кислотами (рКа=3—5), характеризуются высокой липофильностью, при физиологических значениях pH среды, в основном, находятся в ионизированном состоянии [13].
Механизм действия связан с угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ) -основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Кетопрофен является неселективным НПВС, ингибирующим ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [1]. Исследования, касающиеся селективности кетопрофена в отношении изоформ ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) крайне немногочисленны. По данным W. Cromlish и В. Kennedy (1989), в тест-системе, основанной на использовании рекомбинантных ферментов, экспрессирующихся в интактных клетках, кетопрофен примерно в одинаковой степени подавляет ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и сходен в этом отношении с другими НПВС (флюрбипрофен, ибупрофен, пироксикам, напроксен) [12, 41, 42]. Выраженное анальгезирующее действие кетопрофена обусловлено двумя механизмами: периферическим (опосредованно, через подавление синтеза простагландинов) и центральным (обусловленным ингибированием синтеза простагландинов в центральной и периферической нервной системе, а также действием на биологическую активность других нейротропных субстанций - в частности высвобождение эндогенных опиоидных пептидов, играющих ключевую роль в высвобождении медиаторов боли в спинном мозге). ЦОГ-независимые центральные анальгетические эффекты связаны с высокой липотропностыо кетопрофена, способностью легко проникать через
- Київ+380960830922