Обоснование состава противоязвенного лекарственного средства методом математического планирования эксперимента и его стандартизация

2
ОГЛАВЛЕНИЕ:
Стр.
Введение............................................................. 5
Обзор литературы.................................................... 10
Глава 1. Проблемы создания и исследования противоязвенных лекарственных средств............................................... 10
1.1. Общая характеристика противоязвенных лекарственных
средств.................................................... 10
1.1.1. Фармакотерапевтическая характеристика противоязвенных
лекарственных средств...................................... 10
1.1.1.1. Антисекреторные лекарственные средства..................... 11
1.1.1.2. Антацидные лекарственные средства.......................... 14
1.1.1.3. Антибактериальные лекарственные средства, активные в
отношении Helicobacter pylori (антихеликобактерные препараты)................................................. 16
1.1.1.4. Г астропротекторы.......................................... 18
1.1.2. Химическая характеристика противоязвенных
лекарственных средств...................................... 19
1.2. Комбинированные противоязвенные лекарственные
средства................................................... 23
1.3. Методы оптимизации противоязвенных лекарственных
средств.................................................... 24
1.4. Методы анализа некоторых синтетических и природных
противоязвенных средств.................................... 26
1.4.1. Облепиховое масло.......................................... 26
1.4.2. Метилметионинсульфония хлорид (витамин U).................. 27
1.4.3. Магния оксид............................................... 28
1.4.4. Метронидазол............................................... 28
1.4.5. Ранитидина гидрохлорид..................................... 31
Выводы по обзору литературы.......................................... 32
з
Экспериментальная часть............................................... 34
Глава 2. Характеристика объектов и методов исследования............... 34
2.1. Характеристика облепихового масла................................ 35
2.2. Соединение включения облепихового масла с (3-циклодекстрином.................................................. 35
2.3. Характеристика метронидазола..................................... 37
2.4. Характеристика метилметионинсульфония хлорида (витамина и) 37
2.5. Характеристика магния оксида..................................... 38
2.6. Характеристика ранитидина гидрохлорида........................... 39
Выводы по главе 2..................................................... 39
Глава 3. Оптимизация состава противоязвенного лекарственного средства методом математического планирования эксперимента 40
3.1. Методика эксперимента.......................................... 40
3.2. План эксперимента.............................................. 41
3.3. Определение фактора ингибирования язвенного поражения ... 57
3.4. Изучение влияния двойных смесей на противоязвенную
активность соединения включения облепихового масла 59
3.5. Влияние третьего компонента на противоязвенную
активность двойных смесей соединения включения облепихового масла............................................ 59
3.6. Определение безопасности применения лекарственного
средства...................................................... 63
3.6.1. Определение раздражающего действия лекарственного
средства...................................................... 63
3.6.2. Определение острой токсичности лекарственного средства 65
3.7. Изучение специфической активности лекарственного средства 67
3.8. Определение регенеративной активности лекарственного
средства...................................................... 73
Выводы по главе 3..................................................... 75
13
действия, омеиразол оказывает также и бактерицидное действие на Helicobacter pylori [82,93,113]. Рекомендуемый режим дозирования омепразола- по 20-40 мг 1-2 раза в сутки в течение 2-8 недель. Омепразол в капсулах включен в список ЖНВЛС [24.93,113].
Лансопразол (превацидУ- ингибитор протонной помпы второго поколения. Показан к применению в фазе обострения- язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для ее профилактики [24,93]. Препарат рекомендуют принимать по 30 мг в сутки в течение 2 недель. При приеме лансопразола редко возможны диарея, запор, в единичных случаях - кожная сыпь. Не изучена эффективность и безопасность приема препарата у детей [93,113].
Рабепразол (папист) зарегистрирован в России сравнительно недавно. По сравнению с другими препаратами данной группы уровень pH желудочного сока после приема рабепразола значительно выше. К тому же он обладает большей активностью в отношении Helicobacter pylori, чем омепразол [24,93,113]. Рекомендуемая к применению доза рабепразола - 10-20 мг в сутки.
Эзомепразол Гнексиум) - новый ингибитор протонной помпы II поколения, является изомером омепразола [24,93,113]. В отличие от своих предшественников эзомепразол менее подвержен метаболизму в печени и позволяет на 10-15% дольше сохранять значение pH в желудке больше 4 [93]. Является наиболее часто назначаемым в мире препаратом из группы блокаторов протонной помпы (IMS, 2006). Рекомендуемый режим дозирования - по 20-40 мг в сутки.
1.1.1.2. Антацидные препараты
Антацидные препараты известны с глубокой древности. Казалось, что появление современные антисекреторных лекарственных средств (ЬЬ-гистаминоблокаторов, ингибиторов протонной помпы) полностью вытеснит антацидные средства [16,23,70]. Однако, как показали клинические наблюдения, антацидные препараты и в настоящее время достаточно широко применяются в гастроэнтерологии.
Препараты этой группы очень доступны, проявляют минимум побочных эффектов и позволяют быстро устранить многие симптомы заболевания. Они ускоряют регенерацию пептических язв, эффективно предупреждают стрессорное язвообразованис [39,70].
Антацидные препараты за счет своих основных свойств способны вступать в химическую реакцию с соляной кислотой желудочного сока, нейтрализуя ее.
Антацидные препараты можно разделить на две подгруппы: всасывающиеся и невсасывающиеся [16,23,53].
Всасывающиеся антацидные препараты (натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, магния карбонат, магния оксид и др.) интенсивно связывают соляную кислоту желудочного сока, переходя при этом в неактивное состояние. Поэтому длительность их действия невелика [16.23].
Невсасывающиеся антацидные препараты (альмагель, маалокс, полисилан, гевискон и др.) характеризуются меньшей скоростью реакции нейтрализации, образуют нерастворимые соли слабых оснований, увеличивая тем самым уровень pH в просвете желудка [16,23]. Установлено, что алюминийсодержащие антацидные препараты стимулируют выработку эндогенных простагландинов и обладают цитопротекторным действием. Кроме того, эти препараты обладают обволакивающим и адсорбирующим действием [48,53,115].
Среди преимуществ невсасывающихся аптацидных препаратов по мнению
Э.Э. Звартау и Е.С. Рысс следует отметить [48,115]:
> быстрое взаимодействие с соляной кислотой, что обеспечивает быстрый симптоматический эффект (уменьшение боли, изжоги, дискомфорта);
> препараты имеют большую кислотную и буферную емкость (следовательно, могут связать довольно большой объем кислоты);
> уменьшение кислотности содержимого желудка до pH 4 - 5 (в этом диапазоне pH концентрация ионов Н^ снижается на 2-3 порядка);
> наличие цитопротекторных свойств;
> проявляют минимальные побочные эффекты;
> доступны по цене.