2
СОДЕРЖАНИЕ
Список сокращений 4
ВВЕДЕНИЕ 5
Глава 1. Литературный обзор 10
1.1. Инфекция вируса.иммунодефицита человека
1.1.1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскригггазы 11
1.1.2. Ненуклеозидные ингибиторы 13
1.1.2.1. Производные б-(фенилтио)- и 6-беизнлурацилов 13
1.1.2.2. Производные 2-(алкокси)- и 2-(алкилтио)-6-бензил- 19 лиримидин-4(ЗН)-онов
1.1.2.3. 2-Ариламинопиримидииы, 1,3,5-триазины и пиразины 24
1.1.2.4. 4-(Фенилтио)- и 4-(бензил)пиридин-2(1П)-оны 27
1.1.2.5. Структурная общность ингибиторов обратной 33 транскриптазы
1.2. Цитомегаловирусная инфекция 35
1.2.1. Ингибиторы цито.мсгаловирусной инфекции 36
Выводы по литературному обзору 44
Глава 2. Обсуждение полученных результатов 46
2.1. Синтез ненасыщенных производных пиримидиновых оснований 48
2.2. Синтез 1-[(арилокси)алкил]урацилов 56
2.2.1 Синтез 1-[2-(фенокси)этил]-и 1-(бензплоксиметил)- 56
производных урацила
2.2.2. Синтез 1-[(2-фенилэтокси)метил]-, 1-[2-(бензилокси)этил]- 67 и 1-[3-(фенокси)прогшл]производных урацила
2.2.3. Синтез 1-[[2-(фенокси)этокси]метил]ироизводных урацила 72
2.2.4. Синтез 1-[[2-(бензилокси)этокси]метил]- и 1-[2-[2-(3,5- 73 диметилфенокси)этокси]этил]производных урацила
2.2.5. Синтез 1-[[3-(бензилокси)проиокси]метил]производных 76 урацила
2.2.6. Синтез 1-[[2-(бензилокси)этоксикарбонил]метил]урацилов 77
2.3. Синтез 2-[[(арилокси)алкил]тио]пиримидин-4(ЗН)-онов 78
2.4. Синтез 9-[(арилокси)алкил]аденинов 84
2.4.1. Синтез 9-бензиладенина и его аналогов 85
2.4.2. Синтез 9-[2-(алкенилокси)этил]- и 9-[2-(арилокси)этил]- 87 производных адснина
2.4.3. Синтез 9-[2-гидрокси-3-(арилокси)проппл]- и других 93 производных аденина с длинной цепью
2.4.4. Синтез производных аденина, имеющих разветвленное 96 строение мостика
2.4.5. Синтез производных адснина, имеющих карбонил в 97 составе заместителя
з
2.4.6. Синтез 9-[2-(фенилтио)этил]- и 9-[2-(фениламино)этил]- 98 п рои з вод иых ад еі і и на
2.4.7. Синтез 9-[2-(фенокси)этил]пуринов, содержащих 99 различные заместители в пуриновом остатке
Выводы по Главе 2 100
Глава 3. *Н ЯМР-спектроскопия и масс-спектрометрия 101
соединений лидеров
Выводы по Главе 3 118
Глава 4. Противовирусная активності» производных нуклеиновых 119
оснований
4.1. Методы исследований 119
4.2. Противовирусная активность ненасыщенных производных 121 нуклеиновых оснований
4.3. Противовирусная активность 1-[(арилокси)алкил]урацилов 124
4.4. Анти-ВИЧ-1 активность 2-[[(арилокси)этил]тио]пиримидин- 131 4(ЗН)-онов
4.5. Противовирусные свойства 9-(арилоксиалкил)адсшшов. 133 Закономерность структура-активность
4.5.1. Анти-цитомегаловирусныс свойства 9-[2-(арилокси)- 133 этил]аденинов
4.5.2. Ингибирование 9-[2-(арилокси)этил]аденинами вируса 152 иммунодефицита типа 1 (ВИЧ-1)
4.5.3. 9-[2-(Арилокси)этил]аденины как ингибиторы вариселлы 157 зостср вируса
Выводы по Г лаве 4 164
Глава 5. Экспериментальная часть 167
Глава 6. Доклинические исследования соединений-лидеров 178
Выводы по Г лаве 6 193
Таблицы 195
ВЫВОДЫ 214
Литература 215
Приложение 239
3. Важным для проявления вирусиигибиторных свойств является наличие бензольного цикла. Введение гстероатомов в цикл приводило к значительному понижению противовирусной активности.
4. Замещение водорода в положении 3 пиридинового цикла Ы02-, ЫН2-или СООЕРгрупиой, в целом, приводило к усилению ПВ свойств. Так, 5-этил-6-метил-4-[(3,5-диметилфеиил)тио]-3-нитропнридин-2(1Н)-нои (32) и 5-этил-6-метил-3-карбэтокси-4-[(3,5-диметилфенил)тио]пиридин-2(1Н)-1юн (33) проявили мощную анти-ВИЧ-1 активность (ИК50 0.006 и 0.003 рМ, соответственно).
5. Заместители в 5- и 6-положениях также играют важную роль в соединениях этого класса. Так, соответствующие производные хинолона, которые имеют конденсированное но этим положениям бензольное кольцо, имеют слабую активность. Также слабую активность имеет соединения, имеющие в положении 6 4-гидроксибутильный заместитель. В противоположность этим производным, этильный заместитель в положении 5 и одновременное наличие С113-группы в положении 6 ведут к высокоактивным соединениям. Наблюдается прямая зависимость усиления вирусингибиторного эффекта в ряду соединений, содержащих 5- и 6-положениях следующие заместители [54, 55]:
4-Бснзил-5-этнл-6-метилпиридин-2(1Н)-оны имеют структурное сходство с бензильнымп аналогами ГЭФТ (73-76). 4-Бснзил-5-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-оны проявляют мощную анти-ВИЧ-1 активность в наномолярных концентрациях. Наиболее активным соединением явилось 5-этил-6-метил-3-димстила.\шно-4-(3,5-диметилбензил)пиридин-2(1И)-нон (34), которое ингибировало на 50% репродукцию ВИЧ-1 в концентрации 0,0002 рМ в культуре СЕМ-БЗ клеток. Кроме того, соединение 34 способно проявлять ингибиторный
32
33
5-метил < 5-этил < б-.мстнл-5-этил
29
эффект в отношении резистентных к невирапину мутантных изолятов ВИЧ-1 в концентрации ИК5о 0.040 рМ [56].
34
Из других ингибиторов ОТ ВИЧ-1 следует выделить производные фенетилтиомочевины (Таблица 1), 5-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-она (Таблица 2), эфавиренц и его аналоги (Таблица 3), соединения с тремя конденсированными циклами (невирапин, ТИБО и их аналоги) (Таблица 4), а также диарилсульфоны (Таблица 5). Соединения этих классов, как и производные урацила обладают мощной, высокоспецифической активностью в отношении вирусного фермента и некоторые из них применяются в клинике для лечения ВИЧ-инфекции.
- Київ+380960830922