2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9
1.1. Фармакологическая характеристика местных анестетиков 9
1.1.1. Классификация местных анестетиков 9
1.1.2. Фармакодинамика местных анестетиков 11
1.1.3. Фармакокинетика местных анестетиков 12
1.1.4. Токсичность местных анестетиков 14
1.2. Возможности применения нового местиоапестезирующсго препарата анилокаина в медицинской и ветеринарной практике 18
1.3. Методы изолирования “лекарственных ядов”, используемые в 20 практике химико-токсикологического анализа
1.4. Хроматографические методы в химико-токсикологическом анализе 24 “лекарственных ядов”
1.4.1. Тонкослойная хроматография 24
1.4.2. Газожидкостная хроматография 27
1.4.3. Высокоэффективная жидкостная хроматография 29
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ И ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 33
2.1. Объекты исследования 33
2.2. Методы исследования, приборы и реактивы 35
ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА АНАЛИТИЧЕСКОГО СКРИНИНГА МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ НА ОСНОВЕ ГАЗОЖИДКОСТНОЙ И () ТОНКОСЛОЙНОЙ ХРОМА ТОГРА ФИИ
3.1. Определение местных анестетиков методом тонкослойной хроматографии 39
3.2. Определение ряда местных анестетиков методом газожидкостной хроматографии 45
ГЛАВА 4. ВЫБОР УСЛОВИЙ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОГО РАЗДЕЛЕНИЯ АНИЛОКЛИНА, ЛИДОКАИНА, ТРИМЕКАИНА И АРТИКАИНА МЕТОДОМ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНОЙ ЖИДКОСТНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ
4.1. Обоснование выбора сорбента и условий детектирования
4.2. Выбор подвижной фазы
4.3. Качественное и количественное определение исследуемых веществ методом ВЭЖХ
ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ИЗОЛИРОВАНИЯ РЯДА МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ ИЗ БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТОВ
5.1. Изолирование анилокаина, лидокаина, тримекаина и артикаина из биологических жидкостей (кровь, моча)
5.1.1. Изучение условий экстракции анилокаина из водных растворов органическими растворителями
5.1.2. Изолирование анализируемых веществ из мочи
5.1.3. Изолирование анализируемых веществ из крови
5.2. Изолирование анилокаина,. лидокаина, тримекаина и артикаина из ткани печени
ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСТАТОЧНЫХ КОЛИЧЕСТВ АНИЛОКАИНА В ПРОДУКТАХ ЖИВОТНОВОДСТВА
6.1. Разработка методики изолирования анилокаина из молока
6.2. Разработка методики изолирования анилокаина из мясопродуктов
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ СПИСОК ЛИТЕРА ТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЕ
13
всего в мозге, печени, почках и сердце, наступает медленная фаза распределения в ткани с меньшим кровоснабжением - мышцы и жировую ткань. Вследствие крайне малого периода полувыведсиия местных анестетиков из группы эфиров их распределение в тканях не изучено [15, 63, 66].
Метаболизм и выведение. Вследствие метаболических процессов в печени и плазме местные анестетики приобретают большую гидрофильность и выводятся с мочой. Так как в неизменной форме они хорошо проникают через липидные слои, то в этом виде они почти не попадают в мочу. Подкисление мочи вызывает ионизацию третичных оснований до форм, более растворимых в воде. Последние легче выводятся с мочой, так как их реабсорбция затруднена.
Эфирные местные анестетики очень быстро гидролизуются в плазме, под воздействием фермента пссвдохолинэстеразы. Поэтому период их полувыведения в плазме обычно короткий, в частности, для новокаина составляет две минуты [57, 122, 139, 161]. Метаболизм кокаина в печени осуществляется двумя неспецифическими эстеразами печени, в результате чего образуются следующие неактивные продукты распада — бензоилэкгонин и метиловый эфир экгонина [174, 185]. В крови кокаин метаболизируется до бензоилэкгонина псевдохолинестеразой плазмы крови [180, 181]. При внутривенном введении и после интраназального
употребления с мочой выводится не более 9 % кокаина в неизменном виде и около 35-55 % - в виде бензоилэкгонина и метилового эфира
бензоилэкгонина. Известны и другие метаболиты кокаина: норкокаин, норбензоилэкгонин иэкгонин [168, 173, 184].
Амидные анестетики метаболизируются, главным образом, в печени при участии микросомальных ферментов с помощью двух типов последовательных реакций:
14
- реакций окисления, которые ведут к образованию растворимых в воде метаболитов;
- реакций конъюгации гидроксилированных полярных метаболитов с глюкуроновой кислотой или аминокислотами (глицином, цистеином).
Конъюгированные метаболиты выводятся с желчью или мочой. Лидокаин и бупивакаии образуют активный метаболит моноэтилглициноксилидид (МЭГК), который вносит свой вклад в активность и токсичность. Пипеколиликсилидид (ПКК), основной метаболит бупивакаина, мепивакаина и ропивакаина, может быть кардиотоксичным. Скорость метаболизма разных препаратов весьма вариабельна. В результате этого амидные местные анестетики чаще дают токсические эффекты у больных с тяжелыми повреждениями печени [57, 161].
<
1.1.4. Токсичность местных анестетиков
Проблема побочного действия местноанестезирующих средств возникла с момента внедрения их в лечебную практику. Широкое применение этих препаратов обуславливает и частоту регистрации неблагоприятных побочных реакций на них, большинство из которых являются нетяжелыми. Однако у некоторых больных осложнения могут быть серьезными и даже летальными. Среди других лекарственных препаратов местные анестетики по частоте развития лекарственных осложнений занимают одно из первых мест. По данным авторов многочисленных работ, посвященных побочному действию средств для местной анестезии, частота возникновения побочных реакций от их введения составляет от 1,3 до 5 %. По материалам Центра по изучению побочного действия лекарств М3 РФ, за 10-летний период (1986-1996) зарегистрировано 162 случая побочных реакций на новокаин, 34 случая - на дикаин, 19 случаев - на лидокаин и 9 случаев - на тримекаин [57, 68]. В
- Київ+380960830922