2
СОДЕРЖАНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................. 4
ВВЕДЕНИЕ.......................................................6
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.....................................12
1.1. Использование методов in vitro для исследования кинетики высвобождения
в анализе лекарственных средств...............................12
1.2 Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств
..............................................................25
1.3. Современные подходы к оценке качества генерических лекарственных средств при их регистрации.......................................................31
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ (СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ) ...45
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ...................................45
ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ..................67
3.1 Методики изучения сравнительной кинетики растворения......67
3.2. Оценка возможности или невозможности отказа от исследований биоэквивалентности для препаратов амлодипина, ибупрофена и атенолола и заменой их изучением сравнительной кинетики растворения (процедура «биовейвер») 72
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ..................................................118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ БЛАГОДАРНОСТИ
12
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Использование методов in vitro для исследования сравнительной
кинетики высвобождения в анализе ЛС
Контрольными тестами, позволяющими оценить в определенной степени биодоступность лекарственных форм, являются тесты на распадаемость и растворение 124]. Однако тест на распадаемость не способен достаточно охарактеризовать биологическую доступность и терапевтическую эффективность препаратов. Тест на распадаемость большинстве случаев не позволяет установить корреляцию с поведением таблетки в естественных условиях [113]. Ьиодоступность твердых дозированных лекарственных форм возможно оценить путем проведения изучения кинетики высвобождения активных ингредиентах в испытания in vitro (тест «Растворение») [21,45]. Во многих случаях установлена достоверная корреляция между скоростью растворения и биологической доступностью таблеток [44,80,96]. В связи с этим, исследование процесса растворения in vitro представляет собой важный инструмент для корректной био-фармацевтической оценки лекарственных средств.
1.1. L Применение теста «Растворение» в фармацевтической промышленности
Испытание «Растворение» предназначено для определения количества ЛВ, которое в условиях, указанных в частной ФС, за определенный промежуток времени должно высвобождаться в среду растворения из твердой дозированной формы [5].
В фармацевтической промышленности тест «растворение» имеет следующие области применения [25]:
1. как средство контроля качества каждой серии ЛС;
13
2. для сравнения биофармацевтических свойств при смене состава вспомогательных веществ;
3. как средство контроля качества для проверки сохранности характеристик препарата на протяжении срока хранения;
4. для определения эквивалентности различных дозировок одного лекарственного средства;
5. для регистрации генерического лекарственного средства без использования фармакокинетических исследований (не в России).
На высвобождение ЛВ из ЛФ влияют физико-химические свойства самого Л В, качество ЛФ, состав вспомогательных веществ и условия, в которых проводится тест. В исследованиях и разработках ЛФ тест «Растворение» часто используется для определения свойств непосредственно ЛВ, подбора вспомогательных веществ, а также для выбора более удачного состава ЛФ, если их предложено несколько [51,52]. Для того чтобы наиболее четко выявить различия в составе ЛФ, иногда используются нефармакопейные условия растворения. Но если созданные условия будут неподходящими, то результаты теста могут привести к ошибочным выводам [8].
1.1.2. Регламентация проведения теста «растворение» в ОФС и частных фармакопейных статьях
Тест «растворение» включен во все действующие фармакопеи мира. В РФ действует общая фармакопейная статья ОФС 42-0003-04 [5].
В общей фармакопейной статье описываются приборы, используемые для проведения этого теста («Вращающаяся корзинка», «Лопастная мешалка», «Проточная ячейка»), среды растворения, методика проведения испытания и интерпретация результатов испытания. Также в статье дано подразделение всех твердых дозированных лекарственных форм на группы, в зависимости от ско-
- Київ+380960830922