ВВЕДЕНИЕ
В многообразии соединений, обладающих высокой биологической активностью, важное место занимают бензофуроксаны [1-5]. Сочетание бензольного и фуроксанового колец в молекуле бензофуроксанов приводит к проявлению специфических свойств данных соединений, что позволяет рекомендовать их в качестве биологичсски-активных веществ направленного действия в косметической продукции, моющих средствах и товаров бытовой химии. Кроме того, обнаруженные биологические эффекты открывают широкие возможности для их внедрения в медицинскую практику в качестве фармакологических средств, проявляющих широкий спектр действия: противопаразитарные, противогрибковые, антибактериальные [6-8]. Разработка таких средств широкого спектра действия для ветеринарии является актуальным.
Многолетние исследования, проводимые сотрудниками Казанского государственного технологического университета (КГТУ) и Казанской государственной академии ветеринарной медицины (КГАВМ) по направленному синтезу и изучению биологической активности бензофуроксанов и его производных, позволили получить малотоксичные соединения оригинальной структуры, характеризующееся уникальным сочетанием в одном соединении фармакологических эффектов при местном применении.
Одним из перспективных малотоксичных нитропроизводных бензофуроксанов является «Димиксан» (ЬО50 5000мг/кг живого веса). «Димиксан» представляет собой двухкомпонентную систему 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан - 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан [3,91.
Широкое использование «Димиксана» в качестве биологически-активного вещества сдерживается тем фактом, что данное соединение не растворяется в воде, то есть является гидрофобным веществом.
В последние годы на кафедре физической и коллоидной химии КГТУ проводятся систематические исследования водных систем нитропроизводных
2
дихлорбензофуроксанов: лиофобных и лиофильных, полученных в
присутствии поверхностно-активных веществ методом солюбилизации. Солюбилизация является одним из важнейших современных процессов основанных на том, что мицеллярные растворы поверхностно-активных веществ в воде способны растворять практически нерастворимые вещества. Растворимость в воде таких веществ происходит благодаря наличию углеводородной микрофазы, образуемой алифатическими радикалами ПАВ. Солюбилизация в настоящее время получила особенно широкое распространение в медицине, биологии, фармации.
Разработка и изучение свойств водных систем нитропроизводных дихлорбензофуроксанов на основе биологически-активиой субстанции «Димиксан» актуально для практического использования в ветеринарии, в косметической промышленности, а также в моющих средствах.
«Димиксан» - высокоэффективная противопаразитарная, проитивомикробная добавка, рекомендуемая в качестве акарицида, фунгицида и бактерицида для применения в ветеринарии. Безопасность и эффективность действия «Димиксана» была успешно подтверждена результатами испытаний сотрудниками КГАВМ (под руководством профессора, д.б.н. Гарипова Т.В.).
Широкий спектр действия «Димиксана» в сочетании с хорошей совместимостью и низкой токсичностью, делает его выбор эффективным и экономически выгодным. «Димиксан» - показан при заражении: паразитами животных (собак, кошек, кролик, пушных зверей, птиц) чесоточным клещем (зудень), блохами; грибковыми заболеваниями кожи.
Оригинальность структуры «Димиксана», высокая биологическая активность, специфика химических и физико-химических свойств, делают исследования перспективными, направленные на разработку фармакологических средств в водной среде.
Целью работы явилась разработка эффективных акарицидных составов для ветеринарии путем создания дисперсных систем на основе 5-нитро-4,6-
нитробензофурозан > 4-нитробензофуроксаи > 5-иитробезофуроксан > 5-нитробензофуразан.
Введение различных заместителей в конденсированные системы мало влияет на биологическую активность конденсированных систем [22]. Авторы предполагают, что механизм ингибирующего действия основан на образовании комплекса Мейзенгеймера с сульфогидрильиыми и аминогруппами в клетке, но четкой зависимости не наблюдается. Снижению биологической активности способствует введение электроотрицательных заместителей в положение 4 и 6 молекулы нитробензофуроксана, не смотря на то, что одновременно повышается способность к образованию комплексов Мейзенгеймера. Активность нитропроизводных бензофуроксанов сохраняется высокой при введении тиоционат-, фенил-, амино- и бензилсульфидных групп в положение 7. Наличие метильной или аминогруппы в положении 5 приводит к уменьшению или к отсутствию биологической активности. Другие [20] считают, что это связано с тем, что заместители в положении 5 нарушают компланарность нитрогруппы с кольцом и тем самым затрудняют содействие ее комплексообразованию.
Используя способность ингибировать синтез нуклеиновых кислот в лимфоцитах, нитропроизводные бензофуроксана можно использовать как антилейкемические средства [1]. Соединения типа 7-аминозамещенные-4-нитро-бензофуроксана способны ингибировать протеазу ревматической синовиальной жидкости и могут быть рекомендованы как противоревматические препараты [25].
Большой интерес у фармакологов вызывают производные фуроксана как доноры оксида азота [26]. Данные соединения представляют собой большую ценность с тем, что в организме происходит медленная трансформация химического соединения, которое длительно действуют без развития нитратной толерантности. Предложены составы для лечения коронарных заболеваниях сердца у млекопитающих, включая у человека [27], а также для лечении стенокардии [28].
12
Группой авторов исследована биологическая активность моно- и дииитрозамещенных дихлорбеизофуроксанов. В зависимости от соотношения 5,7-дихлор-4-нитро- и 5,7-дихлор-6-нитробензофуроксана предложены составы для лечения грибковых и чесоточных заболеваний [6-8, 29-31]. Авторами обнаружено явление синергизма фунгицидной активности для смеси 4-нитро-5,7-дихлоробензофуроксан - б-нитро-5,7-дихлоробензофуроксан. Максимальный синергетический эффект проявляется для Aspergillius niger в соотношениях компонентов (4-нитро : 6-нитро) 90-60:10-40%; для Pénicillium chrysogenum и Coniophora cercbella 40-10:60-90% соответственно [3]. Явление синергизма легло в основу действия фунгицидного состава для защиты древесины от плесневения [30].
Получен ряд биологически активных соединений на основе 5,7-дифункциональнозамещенных-4,6-динитробензофуроксанов. Показана зависимость биологической активности этих соединений от строения заместителя [3,32].
Акарицидная активность исследовалась на клещах-накожниках Psoroptes cuniculi по известной методике [8]. В опытах использовали по 10 особей имаго клещей-накожников, взятых из ушных раковин кроликов. Эталоном служил хлорофос. Критерием оценки акарицидной активности производных бензофуроксана служит величина СК5и (мг/мл) показывающая концентрацию акарицида при котором происходит гибель 50 % особей.
Фунгицидная активность каждого вещества в индивидуальном виде и составе смеси определялась методом торможения роста мицеллия тест-объектов культуры грибов Aspergilius niger BKMF-1119 и Caniophora cerebella (дереворазрушающий гриб). Критерием оценки фунгицидной активности служит величина МБСК (мг/мл), показывающая концентрацию соединения, при котором происходит 100% прекращение роста мицеллия тест-объектов [3,30].
Фармако-токсилогические свойства исследованы по методикам [3,6-8,29-31]. Токсичность при введении в желудок производных БФО изучали на
13
- Київ+380960830922