9У
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ.....................................................................4
ГЛАВА 1. Синтез и биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов (литературный обзор)..........................................................9
1.1. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов реакциями циклизации............9
1.2. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей по атомам азота..........................................................17
1.3. Синтез замещенных 1,2,4-триазолов введением заместителей но атомам углерода.......................................................25
1.4. Биологическая активность замещенных 1,2,4-триазолов................35
ГЛАВА 2. Синтез и химические свойства 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотие-танил-3)-1,2,4-триазолов (обсуждение результатов)............................39
2.1. Синтез исходных соединений.........................................39
2.2. Синтез 3,5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов..41
2.2.1. Синтез исходных 5-замещенных 1-(тиетанил-3)- и 1-(1-оксотиетанил-3 )-3-бром-1,2,4-триазолов.............................42
2.2.2. Реакции окисления 5-замещенных 1-(тиетанил-3)- и 1-(1-оксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-гриазолов..............................54
2.3. Химические свойства 3.5-дизамещенных 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-
1,2,4-триазолов....................................................67
2.3.1. Реакции 3,5-дизамещенных 1 -(1,1 -диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами...............................................67
2.3.2. Реакции 3,5-дибром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами............................................................75
2.3.3. Реакции 3,5-дибром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-гриазола с Б-содержащими нуклеофилами..........................................80
2.3.4. Реакции 3,5-дибром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с ХН-азолами..........................................................85
ГЛАВА 3. Биологическая активность синтезированных соединений................101
3.1. Влияние на реологические свойства крови...........................101
3.2. Антидепрессивная активность.....................................104
3.3. Противомикробная активность.....................................113
ГЛАВА 4. Экспериментальная часть........................................116
4.1. Синтез исходных соединений......................................116
4.2. Синтез исходных 5-замещенных 1 -(тиетанил-3)- и 1-(1-оксотиетанил-3)-3-бром-1,2,4-триазолов........................................117
4.3. Синтез 5-замещенных 3-бром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазо-лов..............................................................120
4.4. Реакции 3,5-дизамещенных 1-( 1,1-диоксотиеганил-3)-1,2,4-триазолов со спиртами......................................................124
4.5. Реакции 3,5-дибром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с фенолами...............................................................127
4.6. Реакции 3,5-дибром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с Б-содержащими нуклеофилами.......................................129
4.7. Реакции 3,5-дибром-1-( 1,1-диоксотиетанил-3)-1,2,4-триазола с МН-азолами.......................................................131
ВЫВОДЫ...................................................................134
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................136
ПРИЛОЖЕНИЕ
15
Достаточно распространенным способом получения 3,5-дизамсщенные триазолов является межмолекулярная конденсация ацил гидразинов и нитрилов, катализируемая основаниями [53, 107] (схема 1.14).
Схема 1.14
N-------------ын
о
И = РЬ, 4-пиридил И1 = 4-пиридил-1-оксид
Интересные способы синтеза 3,4,5-замещенных 1,2,4-триазолов с участием ацил гидразинов, первичных аминов и хлорэтилформиата или 1,1-диметокси-НЫ-диэтилэтанамина представлены в работах [77, 91, 149]. Образование новых триазолов может происходить в одну стадию в условиях микроволнового облучения [91] или проведения реакции в ацетонитриле (50°С, 30 мин; 120°С, 3 ч) [149], а также через ряд последовательных стадий с циклизацией конечного промежуточного продукта в щелочной среде [77] (схема 1.15).
Схема 1.15
N-------N
9 - 98%
Я1 = Н, Ме, 4-МеС6Н<, 4-МеОС0Н4,4-МО2С6Н4
Я2 = Ви, ^Ви, аллил, РЬ. Вп, 4-РС6Н4, 4-МеОС6Н4, 4-МеОС6Н4СН2, 4-М02С6Н4СН2,
4-ЕЮОС6Н4, НеЮН2 Я3 = Н, Ме, ОН А = С1СООЕ1, Ме2ГМСН(ОМе)2
Взаимодействие ацилгидразинов с производными гуанидина [24, 30] приводит к образованию 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов. Например, взаимодействием 2-нитрогуанидина с гидразидами карбоновых кислот в щелочной среде получают различные 3-нитроамино-1,2,4-триазолы (схема 1.16).
16
Схема 1.16
N--------NH
•2
с мн Г\|Н2 ,----------МН2-------С-NN
» "и
о N---N0;» 0?МНМ N 'ГЧ
К1 = Ме, Р11. (СН2)4С(0)НМНС^Н2^02
Ц2 = Ме, РИ, 3'НИграшно-112.4-триазол-5-ил-(СН2)4
Для получения 3,5-дизамещенных 1,2,4-триазолов авторами работы [146] предложена реакция ацилгидразинов с карботиоимидатами в условиях твердофазного синтеза при микроволновом облучении (схема 1.17).
Схема 1.17
_ NH4OAc
R1 С NH NH2 + R C=NH*HI ------------------------•
N------------NH
R1' 'N
66-91%
О SMo
R1 = Me, Ph, 4-MeC6H4l 4-MeOCôH4, 4-N02C6H4 R2 = Me. Ph. 4-CIC6H4
Аналогичная по механизму реакция описана в работе [92]: 3,5-дизамещенные триазолы получены жидкофазным синтезом на полимерной матрице ПЭГ-6000 в присутствии диацетата ртути в ацетонитриле при температуре 20°С с последующим отделением продукта циклизации трифторуксусной кислотой в дихлорметане.
В работах [57, 182] представлен способ получения новых производных
1,2,4-триазола из азодикарбоксилатов и изоцианатов или изотиоцианатов в среде дихлорметана под действием трифенилфосфина (схема 1.18).
Схема 1.18
N——N
„оо/ \oOR1 СН^С'^
r2-n=c=x
Ph3P
R*' = Et, i-Pr
R2 = Me. Bu, Bn, Ph, 3-МеСбН4. толил-4 X = О. S, Se
- Київ+380960830922