-2-
СОДЕРЖАНИЕ
Содержание 2
Введение 3
ГЛАВА 1. Способы получения, модификация, биологическая активность
4-хинолонов (обзор литературы) 8
1.1 Методы получения 4-хинолонов 9
1.2 Модификация 4-хинолонов 17
1.3 Биологическая активность, механизм действия и соотношения «структура-активность» 4-хинолонов на примере антибактериальной и противоопухолевой активности 39
ГЛАВА 2. Синтез и модификация 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов 45
2.1 Синтез метил 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-
2-хинолинкарбоксилатов 45
2.2 Модификация метил 3-(гет)ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоксилатов 95
2.2.1 Взаимодействие с мононуклеофилами 95
2.2.1.1 Взаимодействие с водой 95
2.2.1.2 Взаимодействие с аминами 96
2.2.2 Взаимодействие с бинуклеофилами 106
2.2.2.1 Взаимодействие с НИ-нуклеофилами 106
2.222 Взаимодействие с 0,1Ч-нуклеофилами 114
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 135
ГЛАВА 4. Биологическая активность синтезированных соединений 141 Выводы 163
Список литературы 165
-3-
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы.
Размер финансовых и временных затрат на создание нового лекарственного препарата заставляет ценить полученные результаты не только как таковые - т.е. собственно лекарство, - но и всю совокупность информации, которая суммируется в ходе работ. В связи с этим перспективным направлением остается поиск новых применений известным лекарственным препаратам или их ближайшим аналогам. Работа с известной базовой структурой в этом случае позволяет с большей вероятностью прогнозировать токсичность соединений и фармакокинетические аспекты их поведения. Этот момент является весомым аргументом поиска биологической активности в ряду соединений, являющихся прямыми аналогами известных лекарств, по сравнению с внедрением соединений, имеющих совершенно новые структуры, данные по токсичности и фармакокинетике которых на животных не системны, а на людях - отсутствуют.
Ярким примером такого рода подхода являются работы по созданию лекарственных препаратов, содержащих 4-хинолоновый фрагмент. 4-Хинолоны нашли применение в медицинской практике в качестве антибактериальных средств широкого спектра действия. Кроме антибактериальной 4-хинолоны обладают и другими видами активности: противоопухолевой, антипротозойной, противомалярийной,
противовирусной активностью. Это заставляет продолжать исследования данных соединений, искать новые методы их синтеза, совершенствовать известные. Синтез 4-хинолонов из 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов составляет альтернативу уже имеющимся методам синтеза. Он дает богатый материал для исследований, благодаря доступности исходных соединений, возможности введения широкого спектра заместителей как в гетероциклическое, так и в ароматическое кольцо. Получаемые данным
-17-
хинолон получается непосредственно в одну стадию путем циклизации в присутствии щелочи или триэтиламина [64-67].
Данный способ позволяет получать различно замещенные 4-хинолоны. В ароматической части 4-хинолоновой системы могут содержаться любые радикалы, в положении 1 могут быть алкил, циклоалкил, арил, гетерил, гетериламино-группы. Так же этим методом можно получать трициклические производные [59], аналоги офлоксацина [61] или пентациклические производные [68].
В третьем положении, как правило, находятся карбоксильная или алкоксикарбонильная группа [53, 54, 58, 61-63, 68, 69], хотя могут быть нитрогруппа [57], цианогруппа [70], или свободное третье положение [56, 65]. Более того, по данной схеме можно получить достаточно редкие 2-замещенные 4-хинолоны (карбоксильная группа [65], трифторметильпая группа [56]).
Легкость циклизации зависит от характера заместителя при енаминовом азоте. При переходе от алкильных заместителей к ароматическим она увеличивается, о чем можно судить по уменьшению продолжительности реакции [57].
1.2 Модификация 4-хинолонов
В данной части обзора рассматриваются методы, применяемые для модификации 4-хииолонов, т.е. превращения 4-хинолонов, синтезированных одним из описанных выше методов, протекающие с сохранением 4-хинолонового фрагмента. В основном они использовались в рамках работ, направленных на получение наиболее активных соединений, т.е. модификации носят прикладной характер.
Методология, которая используется для модификации того или иного положения, зависит от структуры исходной молекулы. Так как долгое время аксиомой считалось, что для синтеза хинолонов, обладающих биологической активностью, необходимо сохранять группу СО2Н в
- 18-
положении 3 или атом фтора в положении 6, то основное количество работ посвящено именно таким хинолонам, т.е. химия 4-хинолонов изучалась довольно односторонне.
1.2.1 Модификация положения 1
Модификация И-нсзамсщенных 4-хинолонов заключается во введении алкильных заместителей реакцией с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии поташа или гидрида натрия [23, 39, 42, 60] или арильных -реакцией хинолона и 4-фторнитробензола или 3,4-дифторнитробензола в ДМФА в присутствии поташа [71]. Алкилирование может производиться йодистым этилом, метилом, бромистым трстбутилом [35], бензилбромидом [40] или триэтилфосфатом [1, 47] и др.
Ограничение разнообразию модификаций но положению 1 накладывал тот факт, что для проявления хинолоном хорошей антибактериальной активности в данном положении должна быть относительно малая и липофильная группа, например, циклопропильная [14].
Вместо карбоната калия используют гидрид натрия [1, 29, 35, 39, 40, 43,] или гидроксид калия [1]. Иногда в качестве побочного продукта выделяют О-алкилированный хинолин [43].
1-Ациламино 4-хинолоны 32 при нагревании в толуоле в присутствии карбоната калия циклизуются в оксадиазино-аниелироваиные аналоги 33 [72]:
- Київ+380960830922