2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ.......................................................... 4
ГЛАВА 1. Производные антраниловой кислоты: синтез,
биологическая активность и количественные соотношения
«структура - активность» (обзор литературы).........................9
1.1 Производные антраниловой кислоты как лекарственные
средства......................................................9
1.2 Получение производных антраниловой кислоты.....................10
1.3 Биологическая активность производных антраниловой кислоты 23
1.4 Количественные соотношения «структура - активность»
среди производных антраниловой кислоты.............................36
ГЛАВА 2. Синтез и свойства моно (ди) бромзамещённых производных антраниловой кислоты...............................................40
2.1 N - Ацилзамещённые производные 5-бром
(3,5-дибром) антраниловых кислот и их натриевые соли...............40
2.2 6-Бром (6,8-дибром) - 2-замещённые -3,1-бензоксазин-4(ЗН)-оны и 6-бром (6,8 -дибром) - 2,3 - дизамещённые производные
хиназолин - 4(ЗН) - она............................................50
2.3 Замещённые амиды N - ацил - 5 - бромантраниловых кислот.......59
2.4 Гидразиды N - ацил - 5- бромантраниловых кислот...............66
2.5 Замещённые амиды и гидразиды N - ацил - 3,5 - дибром
антраниловых кислот................................................70
2.6 Сложные эфиры N - ацилзамещённых производных
5 - бром (3,5-дибром) антраниловых кислот..........................76
2.7 Экспериментальная часть.......................................81
ГЛАВА 3. Биологическая активность моно (ди) бромзамещённых производных антраниловой кислоты...................................87
3
3.1 Противовоспалительная активность моно (ди) бром замещённых производных антраниловой кислоты......................87
3.2 Гемостатическая активность натриевых солей К- ацил - 5-бром (3,5-дибром) антраниловых кислот.................................99
3.3 Противомикробная активность моно (ди) бром замещённых производных антраниловой кислоты................................101
3.4 Анальгетическая активность замещённых амидов и гидразида
И- ацил-3,5-дибромантраниловых кислот............................108
3.5 Результаты биологических испытаний............................ 111
ГЛАВА 4. Количественные соотношения «структура-противовоспалительная активность» и прогнозирование констант ионизации с использованием квантово-химических расчётов
в ряду замещённых амидов и гидразидов Ы- ацил-5-бром
(3,5-дибром) антраниловых кислот.................................113
4.1. Исследование связи констант ионизации с противовоспалительным действием................................................113
4.2 Количественная зависимость констант кислотности (рКа)
и основности (рКЬ) от квантово-химических параметров.............122
4.3 Прогнозирование противовоспалительной активности в ряду замещённых амидов и гидразидов >1- ацил -5-бром (3,5-дибром) антраниловых кислот с использованием рассчитанных констант
ионизации........................................................ 141
ВЫВОДЫ..........................................................143
РЕКОМЕНДАЦИИ....................................................145
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ................................. 146
ПРИЛОЖЕНИЕ......................................................164
15
Известно, что 2-замещённые-3,1-бензоксазин-4(ЗН}-оны получают внутримолекулярной циклизацией Ы-ацилантраниловых кислот. При этом в качестве конденсирующих средств используются:
1. Тионилхлорид (БОСЫ. 2-(4'-Нитрофенил)-6-нитро-3,1-бензоксазин-4(ЗН) -он (13) получают циклизацией при кипячении в избытке БОСЬ в течение 1 часа N-(4'- нитробензоил)-5-нитроантраниловой кислоты [9].
Оа1
2. Уксусный ангидрид СССН^СО^О). При кипячении с уксусным ангидридом в течение 1 часа ди-Ы-ацетильного производного (14) синтезируют бис-азин (15) [94,104].
об" "бо—об
•Ы^'СН21
'ХГ™
:Нг-"Ч'
14
15
3. Хлорангадриды ароматических карбоновых кислот:
3.1 В среде пиридина при комнатной температуре выдерживают в течение 30 минут и получают 2-фенил-3,1-бензоксазин-4(ЗН)-он (16) [90].
•ю
об
.-'ЧЗ
3.2 В качестве реакционной среды используют ДМФА в присутствии триэтиламина в течение 20 ч [106], получают производные 2-фенил-3,1-бензоксазин-4(ЗН)-она (17).
17
К=Я'=112=Н, СН3; 113=Н, СНз, ОСН3; Я4=Н, ОСН3, Ы02;
Я5=Н, СН3> ОСН3> N0:
4. Пианурхлорид (2.4.6-трихлоро- 1.3.5-триазин). Циклодегидратацией Ы-ацилантраниловых кислот под действием цианурхлорида в присутствии триэтиламина в толуоле при кипячении получают 2-замещённые-3,1- бензок-сазин-4(ЗН>оны (18), выходы 72 - 87% [99].
Я=РЬ, 4-МеСеД,, 4-С1СбН4,4-ВгСбН,, СН=СНС6Н4
5. РОСК. Предложен способ получения 2-арилзамещённых-3,1- бензок-сазин-4(ЗН)-онов (19) реакцией циклизации антраниловой кислоты с ароматическими карбоновыми кислотами в присутствии РОС13 [107].
Производные 4(ЗН)-хиназолона, содержащие стирильные заместители во втором положении (20) получали реакцией конденсации 2-(2'-Аг-винил)-3,1-бензоксазин-4(ЗН)-она с алкиламинами [103]. Механизм реакции установлен Зентмейером и Вагнером: вначале под действием амина раскрывается
о
X
о
О'
А.
я
18
НО
о.
о
я
19
Я=3,4-(Н0СН2О)2С6Н3,2,4-(Н3СО)2СбН3
- Київ+380960830922