2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ............................. 5
# Глава 1 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ: ФАРМАКОКИНЕТИКА И БИОТРАНСФОРМАЦИЯ (Литературный обзор)......................................... 10
1.1 Фармакокинетические подходы к изучению генетически
^ детерминированных биохимических процессов метаболизма
лекарственных веществ.................................. 10
1.2 Методы биофармацевтичекого анализа в оценке активности ферментов метаболизма лекарственных веществ.................. 26
1.3 Целенаправленная регуляция ферментативной активности
® ферментов............................................... 35
Глава 2 * ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................ 41
2.1 Постановка задач исследования.........;................ 41
* 2.2 Аппаратура, объекты и техника эксперимента.............. 44
Глава 3 РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕСТ-ПРЕПАРАТОВ ПРОЦЕССОВ АЦЕТИЛИРОВАНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ......................................... 49
3.1 Спектрофотометрическое определение гидразида изоникоти-новой кислоты в виде производного с метаванадатом аммония ... 51
3.2 Спектрофотометрическое определение антипирина в слюне в
^ виде нитрозопроизводного................................ 61
Глава 4 МЕТОДЫ БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ОЦЕНКЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННОЙ
ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ.............................. 66
4.1 Разработка неинвазивных методов оценки активности Ы-ацетил-
трансферазы............................................ 67
ф 4.2 Разработка неинвазивных методов определения активности
♦
т
з
микросомапьных оксидаз печени человека на основе оценки
содержания антипирина в слюне............................ 73
4.3 Оценка активности холинэстеразы крови человека при использовании спектрофотометрического детектирования аналитических
реакций.................................................. 82
Глава 5 БИОФАРМА1ЩВТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ В ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ И ЕЕ ОЦЕНКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ
состояниях............................................. "'
5.1 Влияние различных лекарственных средств на фармакокинетику тест-препаратов процесса ацетилирования.............. 86
5.2 Оценка активности генетически детерминированных ферментативных систем организма человека и их сопоставительный
анализ................................................. 96
5.3 Фармакокинетика тест-препаратов ацетилирования и окисления
при различных патологических состояниях................ 102
5.3.1 Генетически детерминированные процессы ацетилирования у больных с хирургическими инфекциями.................. 102
5.3.2 Фармакокинетика ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа.............................................. 109
5.3.3 Оценка фенотипа ацетилирования у больных ангиной на фоне
базисной терапии и приеме ксимедона.................... 117
ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................. 122
ВЫВОДЫ................................................. 123
ЛИТЕРАТУРА............................................. 124
ПРИЛОЖЕНИЯ............................................. 155
цистеин или ацетильная группа) с помощью ферментов группы трансфераз [1,15].
Рисунок 1.2 Локализация этапов метаболических превращений ксенобиотиков в организме
В связи с тем, что в зависимости от генетически детерминированной активности различных ферментов при метаболизме ЛВ возможна как детоксикация, так и токсикация организма [1], при экспозиции химических веществ лица с высокой активностью ферментов фазы I и низкой активностью ферментов фазы И подвергаются большему риску токсикации и канцерогенеза по сравнению с людьми с пониженной активностью ферментов фазы I и высокой фазы II [7,16].
Фармакокинетика генетически детерминированных процессов метаболизма. Одним из основных подходов для изучения механизма качественных и количественных изменений ЛВ в организме человека является расчет и оценка фармакокинетических параметров [1,17-20]. Понятие «фармакокинетика», как известно, определяет судьбу ЛВ в организме - его всасывание, распределение, метаболизм, выведение. Знание механизма и количественная оценка процессов биотрансформации позволяет проводить
выбор доз ЛВ, а также для правильного комбинирования лекарств и оценки риска возможного возникновения нежелательных побочных эффектов. Кроме того, знание фармакокинетики ЛС дает возможность обеспечения оптимального интервала терапевтических концентраций ЛВ в области рецептора [1,21-23].
Весьма важным с точки зрения фармакокинетики является установление фармакокинетических параметров тест-препаратов для различных полиморфных форм ферментов окисления и ацетилирования. При введении тест-препаратов возможным является получение зависимостей «концентрация - время» в биологических жидкостях для различных способов введения и расчет системных параметров ЛС. Наиболее важными фармакокинетическими параметрами являются площадь под фармакокинетической кривой (АиС), константа элиминации (Кс|), время полувыведения (Т1/2) и объем распределения (У а).
Объем распределения (Уа) выступает в роли коэффициента пропорциональности между введенной дозой препарата и концентрацией препарата в кровяном русле сразу после импульсного введения, измеряемой для данной дозы:
Большие значения данного параметра указывают на высокую концентрацию препарата в крови сразу после его введения. При этом важным выводом является то, что нужный фармакологический эффект может наблюдаться и при меньшей дозе ЛВ, а слишком большое содержание ЛВ в крови может привес ти к возможной интоксикации.
Величина площади под кинетической кривой концентрация - время (AUC) пропорциональна концентрации препарата:
о
Эта величина оказывается весьма полезной при оценке относительной терапевтической эффективности различных лекарственных форм одного и
yd = D/Co
ал)
ОС
(1.2)
- Київ+380960830922