о
ОГЛАВЛЕНИЕ
» стр.
ВВЕДЕНИЕ 6
ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 13
1.1. Проточно-инжекционный анализ лекарственных веществ 13
1.2. Аналитические методы исследования полиморфизма генетически детерминированных биохимических процессов организма человека 29
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 66
ГЛАВА 3. ПРОТОЧНО-ИНЖЕКЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ' АМИНОСОДЕРЖДЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ Х2
3.1. Реакции дериватизации аминосодержащих лекарственных веществ
в равновесных условиях 84
3.2. Влияние природы растворителя и компонентов смеси на реакции лекарственных веществ в проточных методах анализа 104
3.3. Проточно-инжскционные определения аминосодержащих лекарственных веществ со спектрофотометрическим детектированием 118
ГЛАВА 4. ПРОТОЧНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА В
БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ * АМИНОСОДЕРЖАЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВКЩЕСТВ 138
4.1. Методы оценки скорости генетически детерминированных
процессов ацетилирования лекарственных веществ 139
4.2. Исследование индукции процессов ацетилирования 151
4.3. Клиническая фармакокинетика транквилизатора фосфабснзида и
его взаимодействие с биосубстратами 157
4.4. Изучение метаболических превращений диуцифона в биологических средах 165
3
ГЛАВА 5. ПРОТОЧНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА В КОНТРОЛЕ
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ И БЕЗОПАСНОСТИ ПЕРСОНАЛА ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ
5.1. Контроль содержания токсичных ароматических аминов в технологических смесях и готовой продукции
5.2. Проточно-инжекционные и хроматографические определения гидразина и его заметенных в реакционных смесях и сточных водах
5.3. Химическая дозиметрия токсичных аминосоединений в воздушной среде химико-фармацевтических производств
5.4. Тест-системы для определения арнламинов и гидразинов в водных средах
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ЛИТЕРАТУРА
ПРИЛОЖЕНИЕ
стр.
172
173 181
198
214
221
223
226
265
27
Таблица 1.3
Характеристики ПИ систем с реакторами на основе иммобилизованных ферментов
Определяе- мые соединения Ферментативная реакция Метод детекти- рования Диапазон определяемых содержаний Лите- ра- тура
Пенициллин Превращение в пеницилловую кислоту в реакторе с пеницил-лазой эхд- амперо- метнрия 0,066-0,25 ммоль/л 180)
Пенициллин Превращение в пеницилловую кислоту в реакторе с пеницил-лазой ЭХД-рН- сенсор 1-100 ммоль/л |81|
З-Гидрокси- бутират Реактор с 3-гидроксибутират-дегидрогеназой и НАДН2-оксидазой ХЛ 2 10'7- 5 К)"1 м оль/л [82]
3-Г идрокси-бутират Реактор с 3-гидроксибутират-дегидрогеназой ФЛД 0,7-500 мкмоль/л [831
Глутаминовая кислота Реактор с глутаминат-дегидрогеназой ФЛД 0,5-200 мкмоль/л [84|
Ь-дофа, кар-бидофа Превращение в дофахромы при помощи экстракта из корней батата СФД ПрО 2 10 5 моль/л [85]
Ь-аргинин Превращение в орнитин и мочевину под действием аргиназы СФД 0,038-7,5 ммоль/л [86]
Ь-аспарагин Превращение в аспартат и аммиак под действием аспараги-назы СФД 0,06-15 ммоль/л [87]
Тсофсллин Ингибирующее влияние на щелочную фосфатазу ФЛД 0,1-200 мкмоль/л |88|
Использование системы ПИА для определения биодостуиности, распадаемости и растворения ряда лекарственных форм рассмотрено в работах [ 103,104). Важная для фармацевтического анализа процедура включает в себя использование приемов online разделения, фильтрации, микродиализа и жидкостной экстракции.
Дальнейший прогресс в применении проточно-инжекционного метода для определения JIB можно ожидать в связи с интенсивным развитием варианта последовательного инжскционного анализа. Сообщается о применении этого метода для определений глюкозы, пенициллина, морфина, в том числе варианте on-line [ 105,106].
Следует отмстить, что в экспертизе эффективности и безопасности лекарственных средств проточные методы анализа играют существенную роль. В международных стандартах [107-112] большое значение придается развитию высокопроизводительных и чувствительных аналитических методов для обеспечения контроля безопасности и эффективности лекарств не только в процессе их разработки и промышленного выпуска, но и в процессе распространения на фармацевтическом рынке. Поэтому ВОЗ рекомендует продолжать разработку достаточно простых альтернативных методов тестирования лекарственных веществ с целью включения их в Международную фармакопею [113,114]. Необходимо отметить, что в ряде стран схема проведения испытаний лекарственных средств в значительной степени автоматизирована, в частности, с помощью систем проточно-инжекционного анализа [5,103,104].
* • •
Таким образом, можно констатировать, что ПИЛ уверенно занимает место в одной из наиболее сложных по решаемым задачам областей фармацевтической химии - фармацевтическом и биофармацсвтичсском анализе. Это связано с возможностью получения удовлетворительных по селективности, чувствительности, производительности и метрологическим характеристикам результатов определения органических веществ в сложных по составу матрицах при правильном выборе используемой реакции, пробоподготовки в неравновесных условиях, строгом контроле времени пребывания пробы и ее разбавления в системе ПИА, использовании современных систем детектирования. Это предполагает возможность того, что ПИА может стать стандартной, регламентируемой процедурой при определениях многих J1B в ходе оценки качества продукции фармацевтического рынка.
- Київ+380960830922