Синтез і властивості функціонально заміщених гемінальних бісфосфонових кислот

РОЗДІЛ 2
(ТІО)УРЕЇДОПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.
На першому етапі дослідження були розроблені методики і визначені оптимальні
умови проведення реакцій амінобісфосфонових кислот з (тіо)ури­люючими агентами
та синтезовано тіоуреїдопохідні - вихідні речо­вини для синтезу ряду інших
заміщених бісфосфонатів. Крім того, (тіо)уре­їдо­бісфос­фо­нові кислоти цікаві
як потенційно біологічно активні речовини, а також як проміжні сполуки для
синтезу гетероциклічних похідних бісфосфонатів.
2.1 Реакції амінобісфосфонових кислот з ізо(тіо)ціанатами, дитіо­карбаміновими
естерами та тетраметилтіурамдисульфідом
Синтез (тіо)сечовин дією ізо(тіо)ціанатів на аміни - проста реакція що
проходить, як правило, з високими виходами. Вона широко використовується як
препаративно164, так і для ідентифікації різноманітних амінів, у тому числі
амінокарбонових кислот165. Однак, крім наших робіт у літературі немає даних про
взаємодію ізо(тіо)ціанатів з амінобісфосфоновими кислотами. Разом з тим,
описано синтез уреїдометиленбісфосфонатів багатостадійним методом через
тетраестери амінометиленбісфосфонової кислоти19, 132. Отримані у цих роботах
уреїдобісфосфонати очищали за допомогою іонообмінної хромато­графії.
Синтезовані сполуки запатентовані як лікарські засоби для лікування
остеопорозу132. У числі інших запатентована й отримана нами динатрієва сіль
3?фенілуреїдометиленбісфосфонової кислоти, вихід якої у розрахунку на
ви­хід­ний метилаль дибензилформаміду по наведеній у патенті132 методиці - 4 %.
За розробленою нами методикою (тіо)уреїдобісфосфонати отримують з виходами до
90 % прямим приєднанням ізо(тіо)ціанатів до аміногрупи амінобісфосфонових
кислот.
2.1.1 Загальні умови проведення реакцій
Внаслідок внутрішньомолекулярного протонування для проведення по аміногрупі
амінобісфосфонатів реакцій, характерних для аміногрупи як нук­леофіла, кислоти
мають бути попередньо перетворені у тетра-солі за допомо­гою більш сильної, ніж
аміногрупа цих кислот, основи. Описані у літературі реакції по аміногрупі
амінобісфосфонових кислот проводилися у воді у при­сутності лугу129, 130.
Однак, у цих умовах не можна провести реакції з нероз­чинними або нестійкими у
водно-лужних розчинах реагентами, а у органічних розчинниках солі бісфосфонатів
з катіонами металів нерозчинні. Наприк­лад, нам не вдалося у цих умовах
синтезувати (тіо)уреїдобісфосфонати та заміщені гуанідино­бісфосфонати,
оскільки вихідні ізо(тіо)ціанати та ізотіосечовини гідролізувалися.
Ми з’ясували, що реакції по аміногрупі амінобісфосфонатів зручно про­водити у
метанолі у присутності надлишку триетиламіну. У інших дослід­жених сумішах
реакції, як правило, йшли значно гірше. Високі виходи при проведенні реакцій у
присутності триетиламіну були отримані також у формаміді та у суміші
формамід-ацетонітрил, але виділення продуктів у цьому разі складніше.
Для визначення оптимальних умов проведення реакцій ми дослідили вплив
розчинника, що використовується, на ступінь депротонування аміно­групи
амінометиленбісфосфонової кислоти (АМБФ).
Відомо, що протонування аміногрупи АМБФ значно впливає на поло­ження сигналу
атому фосфору у спектрах ЯМР 31Р, викликаючи зміну зна­чення хімічного зсуву
фосфонових груп до 7 м.д., що можна використати для визначення ступеню
депротонування аміногрупи у реакційній суміші144. Ми дослідили залежність
хімічного зсуву амінометиленбісфосфонової кислоти у спектрах ЯМР 31Р від
кількості води у суміші вода + спирт для різних спиртів, та від кількості лугу
у водному середовищі, отримані дані наведено на рисунку 2.1. Видно, що значна
ступінь депротонування аміногрупи у присут­ності триетиламіну спостерігається
тільки у метиловому спирті. Одночасно із зміною положення сигналу АМБФ
змінюється також константа 2JРН спін-спінової взаємодії, від 16.5 у
сильнолужному до 19.5 Гц у нейтральному або кислому середовищі.
Слід зазначити, що зміна концентрації зразків може викликати відхи­лення
вказаних значень химічних зсувів АМБФ до 1 м.д., а у разі якщо АМБФ є незначною
домішкою до іншої речовини, зміщення положення її сигналів може досягати 2
м.д..
Рис. 2.1 Залежність хімічного зсуву амінометиленбісфосфонової кислоти (АМБФ) у
спектрах ЯМР 31Р від частки води у спирті у присутності 6 екві­валентів
триетиламіну, та від кількості лугу у водному розчині.
Нами було з’ясувано, що у непротонодонорних розчинниках (ДМСО, ДМФА, ацетон,
ацетонітрил, етилацетат) аміногрупа амінометиленбіс­фосфо­но­вої кислоти
помітно не депротонується. А при роз­чиненні АМБФ у присут­ності надлишку
триетиламіну у воді, депротону­еться тільки близько 10 % аміно­групи. При цьому
надлишок триетиламіну у розчин не переходить, залишаю­чись у вигляді другого
шару. Вочевидь, це пов’язано з малою розчин­ністю триетиламіну у воді, у
результаті чого рівновага вияв­ляється зміщеною до утворення трианіону АМБФ та
вільного триетиламіну, не зважаючи на те, що основність останнього (рКв = 3.13)
більша, ніж у аміногрупи АМБФ (рКв = 3.58).
З наведених на графіку даних можна зробити висновок, що триетиламін добре
підходить для депротонування аміногрупи амінобіс­фос­фонатів у поляр­них
протонодонорних розчинниках для прове­дення реакцій по ній як по нуклеофілу.
Надлишок триетиламіну забезпечує значну буферну ємність такої суміші.
Вивчена нами рівновага три- « тетрааніон АМБФ прямим чином впли­ває на
результати реакцій з її аміногрупою. Наприклад, при взаємодії АМБФ з
сірковуглецем у воді у присутності надлишку основи у рівновазі з
дитіо­кар­бама­том, що утворюється, залишається (згідно з даними ЯМР 31Р
спектро­скопії реакційних сумішей) 15