Введение
2
Оглавление
5
Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность
тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы)_________________9
1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов_________________________9
1.1.1. Взаимодействие 2,4-диоксобутановых кислот и их эфиров
с основаниями Шиффа 9
1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой кислотой
и диэтоксалилацетоном_________________________________________12
1.1.3. Конденсация эфиров Ы-замещенных 3-аминопропановых кислот
с диалкилоксалатами___________________________________________14
1.1.4. Превращения 3-замещенных З-пирролин-2-онов_________________15
1.1.4.1. Гидролиз 3-ариламино-2,5-дигидропиррол-2-онов___________15
1.1.4.2. Кислотный гидролиз кеталей тетрагидропиррол-2,3-дионов 15
1.1.4.3. Окисление тетрагидро-2-гидроксипиррол-2-онов____________16
1.1.4.4. 1Д-и 1,5-Сигматропныс перегруппировки
2,5-дигидро-З-ал кокси и иррол-2-онов____________________________16
1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов___________________17
1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-нирролдионов______________17
1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам______________________________________18
1.1.6. Другие методы получения тетрагидропиррол-2,3-дионов________18
1.2. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-дионов___________________20
1.2.1. Реакции с мононуклсофилами________________________________21
1.2.2. Реакции с бинуклеофилами__________________________________24
1.2.3. Реакции алкилирования и ацилирования______________________28
1.2.4. Реакции С4-атома пирролидин-2,3-дионов____________________30
1.2.5. Реакции окисления и восстановления________________________31
1.2.6. Реакции термолиза и циклизации____________________________33
1.3. Биологическая активность тетрагидропнррол-2,3-дионов______________35
з
Глава 2. Синтез и свойства 1,5-диарил- и
5-арил-1Н-4-гетсроил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 40
2.1. Постановка задачи__________________________________________________40
2.2. Синтез метиловых эфиров 2-фураноил и 2-тиеноилпировиноградных кислот и взаимодействие с гидроксиламином______________________________ 41
2.3. Синтез 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетсроил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов____________________________________________________________________49
2.3.1. Синтез 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(2-тиеноил)-З-иирролин-2-онов_________________________________________________49
2.3.2. Синтез 1,5-диарил-3-гидрокси-4-(2-фураиоил)-З-пирролин-2-онов_________________________________________________57
2.3.3. Синтез 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1Н-3-пирролин-2-онов 64
2.4 Свойства 1,5-диарил- и 5-арил-1Н-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-о но в 7 0
2.4.1. Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетсроил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами_______________________________70
2.4.2. Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ариламинами________________________________________________80
2.4.3. Взаимодействие 4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразином__________________________________________________85
2.4.4. Взаимодействие 1,5-диарил-4-гетероил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с дифенилдиазометаном и [1,5]-сигматропная перегруппировка
1,5-диарил-4-гетсроил-3-дифенилметокси-3-пирролин-2-онов_ 92
2.4.5. Рецнклизация 1,5-диари;і-4-гетероил-3-гидроксн-3-пирролип-2-онов______________________________________________________ 102
Глава 3. Экспериментальная часть_______________________________________106
Глава 4. Биологическая активность полученных соединений___________ _111
4.1. Острая токсичность________________________________________________111
4.2. Анальгстичсская активность________________________________________113
4.3. Противовоспалительная активності»_________________________________114
13
1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кстоглутаровой кислотой и диэтоксалилацетоном
Перечень реагентов, вступающих в реакцию с основаниями Шиффа, не ограничивается 2,4-диоксобутановыми кислотами. При взаимодействии а-кетоглутаровой кислоты с арилидснанилинами первоначально образующиеся промежуточные 1,5-диарил-4-карбоксиметил-2,5-
дигидропиррол-2-оны в результате переаминирования превращаются в 1,5-диарил-3-ариламипо-4-карбоксиметил-2,5-дигидропиррол-2-оны, которые обработкой хлороводородной кислотой превращаются в 4-карбоксимстнл-З-гидрокси-З-пирролин-2-оны [ 17-20].
~' АгСН=М— Аг'
ноос
соон
АгСН=М—Аг’ ►
СООН
и
Аг'
'Ьґ 'О 1
Аг1
-АгСНО
Аг'ГМНг
-н2о
СООН
н3о
СООН
ОН
Ж2Аг' Аг-
^О
1
Аг'
13 реакции диэтоксалилацетоиа с основаниями Шиффа образуются 1-замещенные 5-арил-3-гидрокси-4-этоксалилацетил-2,5-дигидропиррол-2-оны
и ди(1,5-диарил-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)кетоны [9].
О
Г*Ы=СНАг __ II [I Ц он
О О II II II
ЕЮ—С—С—СН2"С
(ЕЮОССОСН2)2СО
2 РЫ=СНАг
О (ЧИ
Аг
О
II
О
ЕЮ—С—С—СН2-С-
АГ
*1\Г
I
гз
.он
о
Взаимодействие диэтоксалилацетона с двойным избытком азомстина не приводит к увеличению выхода кетонов, но позволяет выделить этиловые эфиры 2-ариламино-4-(1,5-диарил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он-4-ил)-4-оксо-2-бутеновых кислот, образующихся в результате переиминирования [9].
1.1.3. Конденсации эфиров 1Ч-замещеннмх З-аминопропановых кислот с диалкнлоксалатами
Эфиры акриловой кислоты конденсируют с аминами, а полученные эфиры Ы-замещенных З-аминопропановых кислот обрабатывают диэтилоксалатом в присутствии этилата натрия; последующее подкисление реакционной смеси приводит к образованию тетрагидро пиррол-2,3-дионов, не имеющих заместителей в положении 5 гетероцикла [21-24].
Полученные этим методом 4-этоксикарбонилтетрагидропиррол-2,3-дионы легко декарбонилируются при нафевании в кислой среде, что позволяет использовать их для синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов, не имеющих заместителей в положениях 4 и 5 гетероцикла [21].
(СООЕОг
Н2С=СНСООЕ* + Н2М—Рч ► РЫН—СН2СН2-СООЕ1
ЕЮЫа
Р
- Киев+380960830922