Фармацевтический анализ лекарственных средств группы фторхинолонов с использованием метода ВЭЖХ

2
СОДЕРЖАНИЕ
Введение 6
1. Обзор литературы 10
1.1. Структура и физико-химические свойства фторхинолонов 11
1.1.1. Анализ структуры фторхинолонов 10
1.1.2. Физико-химические свойства 22
1.2. Фармакологические аспекты 22
1.3. Фармакопейные фебования к качеству фторхинолонов 25
1.3.1. Фармакопейные фебования к качеству субстанций фторхинолонов 27
1.3.2. Фармакопейные фебования к качеству препаратов фторхинолонов 37
1.3.3. Сравнение фармакопейных методик ВЭЖХ 40
1.4. Нефармакопейный анализ фторхинолонов 42
1.4.1. Химические реакции 42
1.4.2. Метод ВЭЖХ в анализе фторхинолонов 43
1.4.3. Различные методы анализа фторхинолонов 46
Экспериментальная часть 48
2. Материалы и методы исследования 49
2.1. Объекты исследования 49
2.2. Подготовка проб и условия эксперимента 50
3. Результаты исследования и обсуждение 55
3.1. Разработка методик пробоподготовки 55
3.1.1. Оценка растворимости фторхинолонов 55
3.1.2. Пробоподготовка для анализа фторхинолонов методом ВЭЖХ 57
3.2. Параметры пригодности хроматографической системы 60
3.3. Разработка состава подвижной фазы 67
3.3.1. Органический компонент 67
3.3.2. Подвижные фазы без стабилизации значения pH 68
3.3.3. Подвижные фазы с кислыми значениями pH без модификаторов 69
3.3.4. Подвижные фазы с динамическими модификаторами 73
3 3.4. Анализ чистоты фгорхинолонов с использованием метода
ВЭЖХ 81
3.4.1. Направление исследования 81
3.4.2. Подвижная фаза с фосфатным буферным раствором (pH 2,5) -
отправная точка 82
3.4.3. Подвижная фаза с тетрабутиламмонием — увеличение
эффективности 85
3.4.4. Увеличение коэффициента емкости 87
3.4.5. Выбор подвижной фазы 91
3.5. Количественное определение фгорхинолонов с использованием
метода ВЭЖХ 100
3.5.1. Выбор объектов исследования 100
3.5.2. Относительная погрешность количественного определения 100
3.5.3. Параметры пригодности хроматографической системы 101
3.5.4. Оценка аналитической области методики (проверка линейности) 102
3.5.5. Метрологическая оценка разработанных методик 104
Выводы 106
Список литературы 108
Приложение 116
\
10
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
11
1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. СТРУКТУРА И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ФТОРХИНОЛОНОВ
1.1.1. Анализ структуры фторхинолонов
В основе структуры фторхинолонов (ФХ) лежит гетероциклическая система хинолина или 1,8-нафтиридина (рис. 1). Поэтому название данной группы лекарственных средств является верным только частично, но оно прочно закрепилось и широко применяется в литературе [9].
Хинолин 1,8-нафтиридин
Рис. 1. Гетероциклы, лежащие в основе структуры фторхинолонов.
Молекулы данных соединений содержат различные функциональные группы, обладающие кислотно-основными свойствами.
Бензольное кольцо, двойная связь, карбоксильная и ксто-группы, третичные ароматические атомы азота и атом фтора формируют сложную систему с п-71 и тс-71 типами сопряжения (рис. 2). В молекулах офлоксацина (левофлоксацина) и моксифлоксацина к данной системе добавляется п-л сопряжение с положительным мезомерным эффектом алкилзамещепного фенольного гидроксила в положении 8. В молекулах ломефлоксацина и спарфлоксацина дополнительно имеется сильный отрицательный индуктивный эффект атома фтора в положении 8. Вообще говоря, атомы фтора в положениях 6 и 8 имеют и положительный мезомерный эффект, но таким же по знаку, но более выраженным эффектом обладает третичный ароматический атом азота заместителя в положении 7, и именно это обстоятельство определяет преимущественное распределение электронной