ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ...................................................6
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..........................................10
ГЛАВА 1. ТРИАЗОПИРИМ: АКТУАЛЬНОСТЬ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ. СВОЙСТВА, ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА....................11
1.1. СОВРЕМЕННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ -ДОСТОИНСТВА И НЕДОСТАТКИ..................................11
1.2. ПОЛУЧЕНИЕ. СВОЙСТВА И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТРИАЗОПИРИМА..............................................13
1.2.1. Противовирусная активность и токсичность триазопирима..........................................13
1.2.2. Синтез и строение триазопирима...................14
1.2.3. Свойства азолодигидропиримидиновых веществ с узловым атомом азота..........................................16
1.3. МЕТОДЫ АНАЛИЗА ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА, АЗОЛОАЗИНОВЫХ ВЕЩЕСТВ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ НИТГОАРЕНОВ...............................................18
1.3.1. Химические методы идентификации производных пиримидина, азолоазиновых веществ и гетероциклических
нитроаренов.............................................18
1.3.2. Химические методы количественного анализа производных пиримидина, азолоазиновых веществ и гетероциклических нитроаренов...........................................20
1.3.3. Физико-химические методы анализа производных пиримидина, азолоазиновых веществ и гетероциклических нитроаренов.21
1.4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА. АЗОЛОАЗИНОВЫХ ВЕЩЕСТВ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОАРЕНОВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ...................................27
1.5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВАХ.................................................29
1.6. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОПТИМИЗАЦИИ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК....................................................31
1.7. ВАЛИДАЦИЯ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК.......................33
Выводы по обзору литературы..............................36
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ....................................37
ГЛАВА 2. ИДЕНТИФИКАЦИЯ ТРИАЗОПИРИМА........................38
2.1. ИДЕНТИФИКАЦИЯ ТРИАЗОПИРИМА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ...................................................38
2.1.1. Изучение триазопирима методом УФ спектрофотометрии 38
2.1.2. ИК спектроскопическое изучение триазопирима.......44
2.1 3. Установление основных термических характеристик субстанции триазопирима.............................................46
2.2.ИДЕНТИФИКАЦИЯ ТРИАЗОПИРИМА ХИМИЧЕСКИМИ
МЕТОДАМИ...................................................49
2.2.1. Исследование реакций диазотирования и азосочетания триазопирима после гидрирования нитрогруппы................49
2.2.2. Изучение взаимодействия триазопирима с ионами тяжелых
металлов.................................................56
Выводы по главе 2........................................60
ГЛАВА 3. ИСПЫТАНИЯ СУБСТАНЦИИ ТРИАЗОПИРИМА НА
ЧИСТОТУ....................................................61
3.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНОГО ОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВОРИТЕЛЯ ......................................................61
3.1.1. Выявление оптимальных условий ГЖХ определения кислоты уксусной в субстанции триазопирима.....................61
3.1.2. Оценка пригодности для анализа методики определения остаточного количества кислоты уксусной................66
3.1.3. Установление норматива количественного содержания кислоты уксусной в субстанции триазопирима.....................73
17
Азолодигидропиримидины способны вступать в реакции окисления-восстановления. Окисление в спиртовых растворах щелочей, в хлороформе и диметилформамиде, в условиях доступа кислорода воздуха, приводит к образованию оксипроизводных. В результате восстановления азолодигидропиримидинов (например, боргидридом натрия) образуются тетрагидропроизводные [23,25].
Азолодигидропиримидины легко алкилируются. При этом, реакция протекает по атому N(4) при использовании как мягких (Mel), так и жестких (Me2SC>4) реагентов [23]. Причиной выраженной региоселективности реакции алкилирования является наличие свободной электронной пары у атома азота в положении 4 (гетероатом пиридинового типа), которая обеспечивает замещение протона на алкильную группу по электрофильному механизму [18].
Азолодигидропиримидины способны к гидролитической деструкции в кислой среде и под действием п-нитробензальдегида. В результате реакции образуются непредельные кетоны и аминотриазол (либо азометин на основе аминотриазола) [23,41].
Общим для всех азолоазиновых соединений химическим свойством является способность к разрыву цикла [25]. Раскрытие циклов может осуществляться по экзо-механизму, предусматривающему наличие внешнего (экзо) нуклеофила, и эндо-типу [41].
Направление раскрытия цикла, в соответствии с принципом альтернирующих полярностей, определяется, главным образом, расположением полярных центров в бициклической (5+6) системе в целом, связанным с наличием мостикового атома азота. Разрыв пятичленного (чаще всего по эндомеханизму), либо шестичленного кольца может приводить как к трансформации бициклов в моноциклы, так и к перегруппировке атомов в азолоазиновом ядре (например, перегруппировка Димрота) [30,41, 47].
Особый тип реакций, сопровождаемых, вероятно, экзо-типом раскрытия кольца, описан для нитропроизводных азолопиримидинов. Это реакции трансформации нитроазолопиримидинов в азолиламинопроизводные
нитропиридина под действием нуклеофильных агентов, например, циануксусного эфира [46,73].
Присущие и триазопириму рассмотренные химические свойства азолодигидропиримидинов с узловым атомом азота: наличие ЫН-кислотного центра, способность к окислению-восстановлению, гидролитической деструкции, важно учитывать при выборе методов анализа исследуемого вещества и определении условий проведения испытаний.
1.3 МЕТОДЫ АНАЛИЗА ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА, АЗОЛОАЗИНОВЫХ ВЕЩЕСТВ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОАРЕНОВ
В доступной литературе рассмотрен анализ только одного соединения ряда дигидроазолопиримидиновых веществ с узловым атомом азота -триазотрина [55]. Поэтому для установления потенциальных методов анализа триазопирима необходимо охарактеризовать методы идентификации и количественного определения веществ, структурно подобных триазопириму (далее - ВСПТ): пиримидиновых соединений (барбитураты, производные урацила), пуриновых (ксантиновых) и пиразолопиримидиновых веществ, а также нитропроизводных ароматического ряда.
1.3.1 Химические методы идентификации производных пиримидина, азолоазиновых веществ и гетероциклических нитроарснов
Для идентификации ВСПТ, содержащих ЫН-кислотный центр, используются методики, основанные на реакции комплексо- и солеобразования с ионами тяжелых металлов: серебра, меди (II), ртути (II), кобальта [6, 59]. Во взаимодействие вступает только ионизированная форма ЫН-кислот, поэтому для проведения реакции необходима либо щелочная среда, либо априорное существование вещества в виде соли [57]. Реакции образования солей с ионами меди (II) и кобальта позволяют, соответственно, различать соединения-производные барбитуровой кислоты, а также теобромин и теофиллин [6,43].
- Киев+380960830922