»
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение 5
Глава 1 .Синтез бензимидазолов и их свойства (обзор). 15
1.1 .Синтез замещенных бензимидазолов 16
1.2.Синтез тиазолобензимидазолов 33
1.3.Биологические свойства бензимидазолов 43
Глава 2. Синтез производных 1-(тиетанил-3)бензимидазола и 1-(тиетанил-3)имидазола 52
2.1 .Синтез исходных соединений 57
2.2.Синтез замещённых 1-(тиетанил-3)бензимидазолов и 1-(тиетанил-3)имидазолов 61
2.2.1. Исследование тииран-тиетановой перегруппировки при взаимодействии производных бензимидазола и имидазола с 2-хлорметил-тиираном 66
2.2.2. Взаимодействие бензимидазолов и имидазолов, содержащих тиетановый цикл, с аминами 87
2.2.3. Взаимодействие бензимидазолов и имидазолов, содержащих тиетановый цикл, со спиртами, фенолами 115
2.2.4. Взаимодействие бензимидазолов и имидазолов, содержащих тиетановый цикл, с тиокислотами 125
2.3. Синтез замещённых 1-(1-оксотиеганил-3)бензимидазолов 139
2.3.1. Окисление 1-(тиетанил-3)бснзимидазолов до 1-(1-оксотиетанил-3)-производных бензимидазола 140
2.3.2. Синтез 2-замсщённых 1-(1-оксотиетанил-3)бснзимидазолов 147
2.4. Синтез замещённых 1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолов и
1-( 1,1-диоксотиетанил-3)имидазолов 154
2
2.4.1. Окисление производных (тиетанил-3)-, (1-оксотиетанил-З)- до
1-(1,1-диоксотиетанил-3)бензимидазолов и 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-имидазолов * 155
2.4.2. Синтез замещенных 1-(1,1-диоксотиетанил-3)бснзимидазолов и
1 - (1,1 -диоксотиетаннл-3)имидазолов 164
2.5. Свойства других продуктов взаимодействия производных бензимидазола с 2-хлорметилтиираном 182
2.5.1. Синтез производных 1 -(2,3-эпитиопропил)бензимидазола 184
2.5.2. Синтез производных 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазола 188
2.5.3. Синтез замещенных 2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазолов 199
Глава 3. Теоретические исследования и компьютерный анализ модельных структур ’ 220
3.1. Квантово-химические расчеты модельных структур 220
3.2. Компьютерный анализ зависимости иммунотропной активности
от структуры 223
Глава 4. Предпосылки к доклиническому, клиническому изучению и практическому применению синтезированных соединений 234
4.1 Иммуиомодулирующая активность 234
4.1.1. Влияние на экспериментальный инфекционный процесс 236
4.1.2 Влияние на развитие экспериментальных опухолей 238
4.1.3. Влияние на гуморальный ответ и контактную
ги перчу вствителыюсть 240
4.1.4. Влияние на формирование трансплантационного иммунитета и развитие аутоиммунного процесса 242
4.1.5. Влияние соединения 2.152 на пролиферативную активность лимфоцитов и экспрессию активационных маркеров 245
4.1.6. Влияние соединения 2.152 на активность макрофагов 247
3
Циклизацией 2-(1-тиоцианоалкил)бензимидазолов или взаимодействие 2-(хлорметил)бензимидазола с ти о циан атом аммония приводят к производным 1-имино-] Н,ЗН-тиазоло[3,4-а]бензимидазола (1.14).
ЫН РЬ
к )*.
1,3-Дифенилтиазоло[3,4-а]бензимидазол (1.15), содержащий четы-ехвалентный атом серы, получен циклизацией 1,2-дибензоил-
бензимидазола с помощью Р2Б5 [283].
Разработан новый одностадийный способ синтеза производных 1Н,ЗН-тиазоло[3,4-а]бензимидазола взаимодействием о-фенилендиамина с тиогликолевой кислотой и альдегидами (или кетонами) в кипящем бензоле [104,212].
Из химических свойств тиазоло[3,2-а]бензимидазолов подробно изучены реакции циклоконденсации с эфирами ацетиленкарбоновых кислот, приводящие к производным пиридо[1,2-а]бензимидазола [108, 113]. Реакция циклоконденсации с метиловым эфиром ацетиленмонокарбоновой кислоты [114] приводит к производному тиазолобенздиазепина (схема 1.40) с выходом 39%. • • ■ •
Схема 1.40
Н
В результате реакции конденсации 6-нитротиазоло[3,2-а]-
бензимидазолона-2 с ароматическими альдегидами образуются 3-замешенные бснзилиден-6-нитротиа ю;ю[3,2-а|бензимидазолона-2 [245].
41
ч
При обработке тиазоло[3,2-а]бензимидазолона-2 триэтиламином в уксусном ангидриде с выходом 73% выделены 3-замещенные тиазоло[3,2-а]бензимидазолона-2 [69].
В работах [86, 249] изучена реакция кватернизации производных тиазоло[3,2-а]бензимидазола. Показано, что алкилирование происходит по положению 9 трицикла. Следует отметить, что использование избытка фе-нацилбромидов в реакции с 2-меркаптобензимидазолом приводит к бро-мидам 9-фенацил-3-фенилтиазоло[3,2-а]бензимидазолия [102].
Благодаря подвижности атомов водорода в положении 2 производных 3-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазола при реакции с орто-муравьиными эфирами или альдегидами получены их 2-илиденпроизводные [35, 69, 94, 245].
Конденсация 3-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазола с о-нитробензальдегидом и последующая восстановительная циклизация приводят к хинотиазолобензимидазолу (1.16) (схема 1.41) [175].
Реакции с сероуглеродом, фенилизотиоцианагами и другими электрофилами изучены в работе [124].
При действии щелочи на 2-карбоксиметил-3-оксо-2,3-дигидротиазоло[3,2-а]бензимидазол происходит раскрытие тиазольного цикла с образованием 2-(бензимидазолил-2-тио)янтарных кислот (схема
Схема 1.41
1.42) [96].
42
- Киев+380960830922