2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение....................................................... 6
Глава 1. ПОИСК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И ПОДХОДЫ К АНАЛИЗУ СВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» (обзор литературы)........................... 12
1.1. Резистентность микроорганизмов к антибактериальным препаратам и пути се преодоления............................. 13
1.2. Обзор подходов к изучению связи «структура-активность».... 22
1.3. Прогивомикробная активность полиоксосоединений, производных антраниловой кислоты и гетероциклических азотсодержащих
соединений................................................... 27
Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ЭКСПЕРИМЕИТАЛЫ ЮГО ИССЛЕДОВАНИЯ................................................. 41
2.1. Объекты исследования................................... 41
2.1.1. Характеристика культуральных свойств тест-микроорганизмов и питательных сред....................................... 43
2.2. Методы исследования противомикробной активности фармакологических веществ......................................... 48
2.2.1. Метод серийных разведений в жидкой питательной среде........................................................ 48
2.2.2. Качественный суспензионный тест..................... 51
2.2.3. Методы исследования острой токсичности химических
соединений................................................... 53
Глава 3. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИ-ВОМИКРОБИОЙ АКТИВНОСТЬЮ...................................... 54
3.1. Скрининговые исследования производных антраниловой кислоты, полиоксосоединений, гетероциклических азотсодержащих соединений............................................... 54
з
3.2. Связь структуры исследуемых соединений с противомикробной активностью........................................................ 63
3.2.1 Производные 5-галогенантраниловой кислоты................. 63
3.2.2.2-Ариламино-1,4-диарил-2-бутен-1,4-дионы.................. 67
3.2.3 Производные ацилпировиноградных кислот.................... 68
3.2.3.1. 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеиоаты гетериламмония.... 68
3.2.3.2. Енамино- и енгидразинопроизводные арилпировиноград-
ных кислот...................................................... 71
3.2.3.3. Енаминопроизводные метиловых эфиров арилпиро-виноградных кислот................................................. 74
3.2.3.4. Хелатные соли гетериламидов ароилпировиноградных кислот с ионами металлов........................................... 77
3.2.3.5. Енаминоамиды ацилпировиноградных кислот................ 78
3.2.3.6. Енамино- и енгидразиногидразиды ацилпировиноградных кислот............................................................. 83
3.2.4. Гетероциклические соединения с одним атомом азота 85
3.2.4.1. 1-Арил-4-ацил-3,5-дигилрокси-5-метоксикарбонил-2,5-дигидропиррол-2-оны................................................ 85
3.2.4.2. 5-Арил-4-ацил-1-амино(гетерил)этил -З-гидрокси-З-пирролин-2-оны..................................................... 86
3.2.4.3. Моно- и дикватернизованные производные 1,2-ди-3(4)-ииридилэтанов и 1,2-ди-3(4)-пиридилэтиленов................... 88
3.2.4.4. Производные изоиндоло-2,3,4-тригидрохинолина........... 91
3.2.5. Гетероциклические азотсодержащие соединения с двумя гетероатомами...................................................... 92
3.2.5.1. Производные 6-нитробензимидазола....................... 92
3.2.5.2. Производные 3-замещенных 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-онов и 3,4-дигидро-2Ы-1,4-бснзотиазин-2-онов 94
3.2.6. Гетероциклические соединения с тремя атомами азота 96
3.2.6.1. Производные 5-гегерилэтилпирроло[3,4-е) пиразола 96
14
что связано с уникальной структурой их клеточной стенки. На долю оболочки приходится до 50% сухой массы споры, в состав которой входят гл и ко конъюгаты, липиды и белки. Зрелая спора содержит минимальное количество свободной воды и повышенное по сравнению с вегетативной клеткой количество липидов [37, 68]. Грибы в целом более устойчивы к химическим агентам, чем неспорообразующие бактерии. Грибы способны к ферментативной деградации биоцидов. Отмечена высокая устойчивость к действию дезинфектантов Candida albicans и Aspergillus fumigatus [27]. Было выявлено, что мицелиальная культура более чувствительна к ДС, чем дрожжевая, которая имеет мощный липидный слой стенки и хитиновый покров. Этим объясняется высокая устойчивость к препаратам ЧАС возбудителей особо опасных микозов - гистоплазмоза и кокцидиоидомикоза [136]. Споры грибов более устойчивы к действию внешних факторов, чем вегетативные клетки. Вирусы, имеющие липидную оболочку, более резистентны к биоцидам, чем безоболочечные. Последние различаются по своей чувствительности : крупные вирусы погибают быстрее, чем мелкие. Прионы - глико-прогеины, способные индуцировать в нормальном клеточном белке конфор-мационный переход в молекулу, обладающую инфекционной активностью. До сих пор общепринятых технологий инактивации прионов не разработано [142].
Современными исследованиями показано, что микроорганизмы образуют биопленки на объектах внешней среды и в организме человека, структура и физиологические свойства которой обеспечивают повышение устойчивости к антибиотикам, дезинфектантам и влиянию со стороны иммунной системы и других факторов макроорганизма [27, 56, 153]. Повышенная устойчивость к биоцидам была обнаружена у растущих в виде биопленки видов Pseudomonas, Е. coli, К. pneumophila, St. faecal is, Salmonella typhimurium, Y Enteroco-lica и др.
Известно, что даже разные штаммы одного вида обладают неодинаковой, часто различающейся, устойчивостью к тем или иным внешним
15
воздействиям [20, 142]. Это свойство особенно ярко проявляется в отношении устойчивости к химическим ДС (таблица 1).
Таблица 1
Шкала сравнительной устойчивости различных видов патогенных микроорганизмов к дезинфектантам [142]
Устойчивость микробов к ДС Группы и виды микроорганизмов Вызываемые инфекции
Высокая Прионы (хронические инфек-ционые нейропатогенные агенты), «медленные» вирусы Бактериальные эндоспоры бацилл, клостридий; вироиды Куру, болезнь Крейтц-фельдта-Якоба, «коровье» бешенство Сибирская язва, столбняк, газовая гангрена, ботулизм
Средняя Пикорнавирусы; парвовирусы Микобактерии туберкулеза; ротавирусы; реовирусы, плесневые грибы Полиомиелит, гепатит А; ОРВИ; апластическая анемия Туберкулез; желудочно-кишечные и респираторные инфекции; дерматофитии
Низкая Вегетативные формы бактерий; некоторые грибы; дрожжи; некоторые грамотрица-тельные бактерии Вирусы липидные или среднеразмерные и др. Кишечные инфекции; раневые инфекции; бактериемии; пневмонии и многие др. Гепатиты В,С; ВИЧ; грипп; лихорадка Эбола; герпес
Приобретенная изменчивость микроорганизмов к антибиотическим препаратам формируется по нескольким механизмам : это модификация мишени, инактивация препарата, активное выведение ксенобиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, защита мишени. Большинство механизмов резис-
- Киев+380960830922