Химико-фармацевтическое изучение и стандартизация лекарственных форм новых противоопухолевых комплексных соединений платины, меди, кобальта (Циклоплатам, Сетремед, Терафтал)

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
стр.
ВВЕДЕНИЕ........................................................ 5
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Глава 1. Комплексные соединения металлов, проявляющие противоопухолевый эффект и применяемые в лечении злокачественных новообразований................................................. И
1.1. Комплексные соединения платины - перспективный класс противоопухолевых препаратов.......................................... 11
1.1.1. Циклоплатам - новый отечественный препарат из группы комплексных соединений платины второго поколения............... 16
1.1.2. Строение, свойства и методы анализа циклоплатама........ 19
1.2. Противоопухолевая активность медьсодержащих соединений 24
1.2.1 Сетремед - новое комплексное соединение меди, обладающее высокой противоопухолевой активностью.......................... 28
1.2.2. Строение, свойства и методы анализа сетремеда............. 31
1.3. Порфириновые комплексы металлов, используемые для терапии злокачественных опухолей....................................... 36
1.3.1. Терафтал - представитель новой группы соединений для бинарной каталитической терапии злокачественных опухолей................ 40
1.3.2. Строение, свойства и методы анализа терафтала............. 42
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Глава 2. Общие подходы к выбору критериев и параметров оценки качества лиофилизированных лекарственных форм препаратов сетремед, циклоплатам, терафтал ................................51
3
стр.
Глава Э. Выбор и разработка методик контроля качества лекарственной формы циклоплатама и установление параметров для основных критериев качества препарата............................ 59
3.1. Обоснование вида и состава рациональной лекарственной формы циклоплатама..........................................................59
3.2. Исследование устойчивости циклоплатама в технологическом процессе............................................................ 63
3.3. Химико-фармацевтический анализ лекарственной формы циклоплатама......................................................... 67
3.3.1. Разработка методик определения подлинности.................... 67
3.3.2. Разработка методики количественного определения циклоплатама в лекарственной форме.................................................. 69
3.3.3. Разработка методики определения цветности раствора.............78
3.3.4. Определение содержания воды................................... 80
3.3.5. Установление параметров для остальных критериев качества лекарственной формы циклоплатама, предусмотренных требованиями
нормативной документации............................................. 81
Выводы............................................................... 90
Глава 4. Выбор и разработка методик контроля качества лекарственной формы сетремеда и установление параметров
для основных критериев качества препарата............................ 91
4.1. Выбор рациональной лекарственной формы.......................... 91
4.2. Исследование устойчивости сетремеда в технологическом процессе... 92
4.3. Химико-фармацевтический анализ лекарственной формы сетремеда... 93
4.3.1. Разработка методик определения подлинности ....................93
4.3.2. Разработка методик контроля специфических примесей.............99
4.3.3. Разработка методики количественного определения сетремеда в лекарственной форме................................................. 103
14
одной цепи ДНК, а также внутринитевые сшивки между аденином и гуанином и межнитевые сшивки между гуанинами. В результате блокируется репликация ДНК и раковая клетка погибает [133]. Препарат широко изучен в клинике в различных комбинациях на раке толстой и прямой кишки, раке яичников, немелкоклеточном раке легкого, плоскоклеточном раке головы и і іеи, неходжинских лимфомах, меланоме, глиоме, раке молочной железы, раке пищевода и мочевого пузыря. Дозолимитирующей токсичностью оказалась кумулятивная сенсорная нейропатия [161]. Несмотря на необычный тип дозолимитирующей токсичности, ряд ценных свойств, таких как активность на колоректальном раке, в том числе, резистентном к фторпиримидинам, синергизм с 5-фторурацилом на этих опухолях и широкий спектр активности in vitro - позволяют считать оксалиплатин перспективным противоопухолевым препаратом [42].
Спироплатин и ипроплатин в экспериментальных исследованиях обладали меньшей мутагенной активностью по сравнению с цисплатином. Ипроплатин изучен в клинике при раке яичников, молочной железы, мочевого пузыря и простаты. К сожалению, в рандомизированных исследованиях он оказался менее эффективным и более токсичным по сравнению с карбоплатином [164].
Из-за низкой гастроинтестинальной абсорбции платиновых соединений оптимальным способом применения оказался внутривенный путь введения
[166]. Недавно синтезированное комплексное соединение JM-216, или BMS-
%
182751 - цис-дихлораммин (циклогексиламин)-транс-диацетатоплатина(ІУ) -в эксперименте на мышах при приеме внутрь оказался активнее цисплатина и карбоплатина, при этом отсутствовала нефро- и нейротоксичность [122,134]. Однако при клинических испытаниях из-за плохой растворимости в воде всасывание препарата после приема внутрь в форме капсул было не одинаковым у разных больных. В результате не обнаружено линейной дозовой зависимости противоопухолевого эффекта при эскалации доз до 200
15
мг/м2, а фармакокинетические характеристики у разных больных резко отличались [135]. Для расширения возможности клинического изучения ВМ8-182751 в эксперименте на крысах отрабатывается ректальный путь введения препарата. Для создания водо- или липидорастворимых свечей изучаются различные вспомогательные вещества, способные увеличить биодоступность этого комплекса [162].
Поиски активных соединений среди производных платины в России привели к открытию противоопухолевых свойств у цис-дихлордигидроксил-аминплатины(И) (платин) - комплексного соединения двухвалентной платины, синтезированного в Ленинградском химико-фармацевтическом институте профессором А.И.Стеценко с сотрудниками [38,61], где была разработана и лекарственная форма препарата [3,4].
Платин
НОНгИ С1
\ /
Р1
/ \
НОН2Ы С1
Эмпирическая формула
Молекулярная масса 328,99.
Наличие гидроксильных лигандов, способных к образованию водородных связей, привело к резкому повышению растворимости препарата по сравнению с ДДП и увеличению реакционной способности в водном растворе. Платин явился первым отечественным комплексным производным платины, обладающим широким спектром противоопухолевой активности в эксперименте [59]. Противоопухолевая активность препарата исследована в РОНЦ РАМН на большом наборе штаммов солидных опухолей и лейкозов мышей. В проведенных экспериментах платин показал активность при аденокарциноме толстого кишечника (АКАТОЛ) - торможение роста на 81 %; плоскоклеточном раке преджелудка (ПРЖ) - торможение роста на 66-82 %; аденокарциноме молочной железы ( Са-755) - на 65-90 %; карциноме