СОДЕРЖАНИЕ
Введение................................................................. 4
Глава 1. Биологическая активность со-арилоксиалкиламинов, применение
в медицине и способы их получения (обзор литературы)............... 8
1.1. Биологическая активность со-арилоксиалкиламинов и применение в медицине...,................................................... 8
1.2. Методы синтеза со-арилоксиалкиламинов............................ 25
1.2.1. Алкилирование фенолов...................................... 25
1.2.2. Алкилирование первичных и вторичных аминов галогенсодержащими соединениями.............................. 28
1.2.3. Реакция Делепина (уротропиновый метод).................. 30
1.2.4. Восстановление производных З-арилокси-1-аминопропанола 30
1.2.5. Восстановление нитрилов арилоксикарбоновых кислот........ 31
1.2.6. Восстановление оксимов.................................. 31
1.2.7. Взаимодействие 4-нитрохлорбензола с 2-НН-диалкиламиноэтанолом................................. 32
1.2.8. Алкилирование первичных аминов эфирами толуолсульфокислоты.................................. 32
1.2.9. Синтез производных 2-фенокси-(1-бром- или 1-хлор)этана .... 33
Глава 2. Синтез производных 2-арилокси-Ы-алкил- и —N,14-
диалкилэтанаминов............................................... 35
2.1. Синтез гидрохлоридов 2-арилокси-Ы,Ы-диэтилэтанаминов............. 35
2.2. Синтез гидрохлоридов 2-(2'-метил- или 2'-бромфенокси)-М-алкил-
и -Ы,Ы-диалкилэтанаминов.......................................... 42
2.3. Синтез гидрохлоридов М-2-арилоксиэтилморфолинов.................. 47
2.4. Синтез солей 2-(2'-метилфенокси)-Ы,Ы-диэтилэтанамина с неорганическими кислотами..................................... 51
Глава 3.Экспериментальная химическая часть.............................. 53
Глава 4. Методы исследования биологической активности................... 59
2
4.1. Острая токсичность............................................... 59
4.2. Гипотензивная активность......................................... 59
4.3. Влияние соединений на гемостаз................................... 62
4.4. Местноанестезирующая активность.................................. 63
4.5. Иротивомикробная активность...................................... 64
Глава 5. Результаты исследования биологической активности.............. 65
5.1. Острая токсичность............................................... 65
5.2. Гипотензивная активность......................................... 70
5.2.1. Изучение наиболее активных соединений..................... 76
5.2.2. Изучение возможных механизмов снижения артериального давления соединений Ve и Уй...................................... 91
5.3. Влияние соединений на гемостаз................................... 94
5.4. Мсстноанестезирующая активность при поверхностной анестезии 98
5.5. Противомикробная активность..................................... 105
Глава 6. Зависимость между структурой и биологической активностью
соединений...................................................... 110
6.1. Острая токсичность гидрохлоридов 2-(2'-метилфснокси)-Ы-алкил-
и -НИ-диалкилэтанаминов......................................... 110
6.2. Гипо гензивная активность гидрохлоридов 2-арилокси-КЫ-диэтилэтанаминов.............................................. 111
6.3. Гипотензивная активность гидрохлоридов N-2-арилоксиэтил-морфолинов.................................................... 115
Заключение............................................................ 117
Выводы................................................................ 119
Рекомендации.......................................................... 120
Список литературы..................................................... 121
3
Продолжение таблицы 2
Арилоксиалкиламины с циклопропильным радикалом при атоме азота оказывают влияние на обмен веществ и содержание эндогенных аминов [15] ^ ^-OCH2CH2NH -<] HCl R = 2-4-С1,2-4-вг, 2-4-Ме. 2*3-N02. 3-CF3
Schitt Н. с соавт. [99] обнаружили гипотермическое действие у производных N-1 -метил-2-феноксиэтиламина. Найдено, что 1-1V вызывают значительное снижение температуры (0,7-2°С в течение 30-40 мин). Йодметилат и йодэтилат II лишены гипотермических свойств OCHjCH(Me)NRR? NRR' =NHMe (I), NMc2 (И), циклопентиламино (III), метилциклопентиламиио (IV), циклогексиламино (V), метилциклогексиламино(У1)
Gehlert D.R. с соавт. предложили использовать полученные соединения для лечения заболеваний, связанных с дисбалансом норадреналина (болезнь Альцгеймера и Корсакова) [10] OCH(Ph)CH2CH2NHR1 • HCl R R = Cl, Br, I R1 = Me
Производные (о-арилоксиалкиламинов с третичной аминогруппой проявляют следующие виды биологической активности (табл. 3):
12
Таблица З
Биологическая активность со-арилоксиалкиламинов с третичной
аминогруппой
Rubinstein К. с соавт. [82] исследовали орто-замещенные арилоксиалкиламины на наличие спазмолитической активности in vitro (анти бариевая). Было обнаружено, что некоторые производные (I) являются аналогами папаверина, обладая при этом слабыми антихолинергическими свойствами Voch2ch2nr2 CH2Ph R = Et (1). Me (II)
На кошках исследовали объемную скорость коронарного кровотока, частоту пульса, артериальное давление, вегето-сосудистые реакции, вызванные адреналином, норадреналином; in vitro - на сокращение изолированного отрезка подвздошной кишки морской свинки, вызванное хлоридом бария, ацетилхолином, гистамином. Вещество по спазмолитическим свойствам превосходит папаверин [1] не, COCH2CH2Ph
2-арилокси-Ы,Ы-диэтилэтанамины проявили антиадреналиновую активность[103] W, /)~OCH2CH2NEt2 HCI R R = H. 2,4-CI2
13
- Киев+380960830922