ОГЛАВЛЕНИЕ
1 Введение..................................................................5
2 Экспериментальная часть..................................................10
2.1 Синтез целевых соединений............................................11
2.2 Прогнозирование биологической активности триазолотиазинов............26
2.3 Изучение острой токсичности и некоторых видов биологической актив-
ности триазолотиазинов (Via, г, ж-к, м, о) и 1,3-тиазина (И 1а)......28
2.3.1 Острая токсичность производных 1,3-тиазинов......................29
2.3.2 Антигипоксическое действие производных 1,3-тиазинов..............29
2.3.3 Анальгезирующая активность производных 1,3-тиазинов..............31
2.3.4 Противовоспалительная активность триазолотиазина (Vh)............34
2.3.5 Влияние триазолотиазина (VI3) на состояние центральной нервной системы................................................................35
2.3.6 Противоопухолевая активность триазолотиазина (У1з)...............36
2.4 Ус тановление подлинности 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7Я-[1,2,4]три-
азоло[5,1 -6][ 1,3]тиазин-7-она (У1з)................................38
2.5 Определение посторонних примесей в субстанции 2-(4-метилфснил)-
5-фенил-7Я-[ 1,2,4]триазо-ло[5,1 -6] [ 1,3]тиазин-7-она ( УТз).......39
2.6 Количественное определение 2-(4-метилфенил)-5-фенил-7Я-[1,2,4]три-
азоло[5,1 -Я][ 1,3]тиазии-7-она (VI3)................................40
2.6.1 Подтверждение выполнения закона Бугера-Ламберта-Бэра для раство-
ра триазолотиазина (VI3) при \ 249 нм............................40
2.6.2 Приготовление стандартного образца триазолотиазина (VI3).........40
2.6.3 Количественное определение триазолотиазина (VI3).................42
3 Обсуждение результатов...................................................45
3.1 Синтез и строение целевых соединений.................................45
3.1.1 Взаимодействие тиосемикарбазидов с эфирами ацетиленкарбоио-
вых кислот.......................................................45
3.1.1.1 Реакции тиосемикарбазида с метил(фенил)пропиноатом.......45
3.1.1.2 Взаимодействие 1-ацилтиосемикарбазидов и 5-замещсипых-
3-меркаггго-1,2,4-триазолов с метил(арил)пропиноатами.............49
3.1.1.3 Конденсация 5-замещенных-3-метил-4,5-дигидропиразол-
1-карботиоамидов с эфирами ацетиленкарбоновых кисло г.....70
3.1.1.4 Взаимодействие 5,6,7-замещснных-5,6-дигидро-1,2,4-триазе-пин-3-тиолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.................82
3.1.1.5 Проблема различия производных пиразолинкарбогиоамидов
и триазепинтиолов.........................................92
3.1.2 Взаимодействие тиокарбогидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот...............................................................97
3.1.2.1 Реакция тиокарбогидразида с диметилацетилендикарбокси-латом.......................................................... 97
3.1.2.2 Взаимодействие циклоалкантетразинтиоиов с диметилацети-лсндикарбоксилатом..............................................100
3.1.2.3 Взаимодействие 4-амино-3-меркапто-1,2,4-триазолов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.......................................101
3.2 Квантово-химическое изучение реакций тиоссмикарбазидов и тиокар-
богидразидов с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.-. гг.............107
3.3 Фармакологическая активность некоторых производных 1,3-тиазинов....! 11
3.3.1 Острая токсичность производных 1,3-тиазинов...................111
3.3.2 Прогнозирование спектра биологической активности триазолоти-азииов с помощью программы PASS.....................................113
3.3.3 Ангигипоксичсская активность производных 1,3-тиазинов.........116
3.3.4 Аиальгезирующая активность триазолотиазинов (Via, г, ж-к, м, о)
и тиазина (Ilia)..............................................118
3.3.5 Взаимосвязь между строением триазолотиазинов (У1ж-к, м) и силой их анальгезирующего действия........................................120
Продолжение таблицы 1
Г . 1 VI16 Vllii 2 СНз CF3 3 СвІ'Ь CfiHs 4 7 59 5 205-208 140-142 6 0.16 0.57 7 58.9 48.1 8 3.2 2.7 9 17.6 13.7 10 CulloNjOS CiîHüFjNjOS 11 59.2 48.5 12 3.7 2.0 13 17.3 14.1
IXa IYu Н .1 ГЧІ ЛГ 11 4-С1ЬС6Н4 а Г' u 70-' 203-205 0 * 7 0.4Û 0.47 59.0 « А 3.4 А 1 16.9 110 С,jl loNiOS л II VAC 59.2 3.7 Л 'I 17.3 1 0 A
ЇЛИ IX.i 2-CFC*H4 4-Lrl jtçHi 4-СНзСбНі il 65‘ 232-234 U.04 0.60 05 .и 64.4 н. I 3.9 I I .л 12.2 C„H,:FN30S 64.1 3.6 IZ.U 12.5
ІХн З-ЖЬСбІЦ 4-СНзСйН4 IV 220-220 0.60 59.5 3.1 15.4 C,8H,2N40,S 59.3 3.3 15.4
IXo 4-CsIi,N 4-CHiCrfii 54‘‘ 232-234 0.32 63.9 4.0 17.8 C,7H,iN40S 63.7 3.8 17.5
Ха H 4-СНзОСсН4 49-' 203-206 0.47 55.8 3.5 15.9 C|?H9NxO>S 55.6 3.5 16.2
Хл 2-CFCéH4 4-СНзОСг,Н4 53‘ 231-233 0.56 61.3 3.6 11.7 C.8Hi2FNjOjS 61.2 3.4 11.9
Хо 4-C<ll4N 4-СНзОСйИ, 49-’ 225-227 0.25 70.0 3.9 16.2 C17II12N4O2S 60.7 3.6 16.7
Х1б СНз 4-С1СйН4 68* 219-220 0.58 51.3 3.1 15.4 C,3ll*CIN3OS 51.9 2.9 15.1
Х1ж СбН, 4-СІСвНі 68-' 205-208 0.60 60.0 3.6 12.4 C„Hl0ClNiOS 60.1 3.0 12.4
Х1л 2-CFCf,H, 4*С1СвН4 59"' 219-220 0.60 57.3 2.8 11.4 c,7h,cifn3os 57.1 2.5 11.7
XI le СНзОСвШ .. 3,4- (СНзО)2С6Н, 68-' 210-212 0.50 63.7 4.2 10.8 CjüHitNjOjS 63.3 4.5 11.1
Примечания: “Для соединений (Via, б, г, д, ж-к, м, VII6) элюенг - гексан:ацстон (2:1); для вещества (Vio) - гексан:ацетон (1:1); для соединений (VIr, V11г) - гсксан:ацстон (4:1), для трназолотиазинов (Vin, 1Ха, и, л, н, о, Ха, л, о, Х1б, ж, л, ХИе) -гексан:ацстон:хлороформ:этанол (10:5:5:1); йВыход. %, (метод): 52 (б), 63 («г), 60 (г), 30 (д); "Выход, %, (метол): 36 (б), 68 (а), 53 (г), 18 (<)); * Соединение получено методом (г);
16
б. К раствору 3 ммоль 5,7,7-тиметил-3-меркпато-1,2,4-триазепина (Х1Ха) в 15 мл уксусной кислоты прибавляли 3 ммоль метил(фенил)пропиноата (На). Смесь кипятили 18 ч. Уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении (~ 20 мм. рт. ст.). Остаток хроматографировали на силикагеле (15 г); элюент - гексан : ацетон (15:1). Собирали фракции с /?/= 0.1. Растворитель удаляли при пониженном давлении (~ 20 мм. рт. ст.), остаток пере кристалл и зовы вал и из смеси хлористый метилен : гексан — 1:10. Выход 29%.
2-(3-Метил-5-фсш1л-4,5-дигидро-Ш-п11разол-1-ил)-6-фе»1ил-4Я-1,3-тиа-зин-4-он (ХУШ) (таблицы 2, 27-30). К раствору 3 ммоль 4,5-дигидропиразол-1-карботиоамида (ХУб) в 15 мл ледяной уксусной кислоты прибавляли 3 ммоль эфира (На). Окончание реакции определяли методом ТСХ по исчезновению исходных соединений. Уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении (~ 20 \ мм. рт. ст.). Остаток перскристаллизовывали из этанола.
2-(3-Метил-5-фенил-4,5-дигидро-1//-пиразол-1-ил)-6-(4-.метоксифенил)-4//-1,3-тиазин-4-он (ХУ1в) (таблицы 2, 27-30). К раствору 2 ммоль 4,5-дигидропиразол- 1-карботиоамида (ХУа) в 15 мл ледяной уксусной кислоты прибавляли 2 ммоль метил(4-метоксифенил)пропиноата (Нв). Окончание реакции определяли методом ТСХ по исчезновению исходных соединений. Уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении (~ 20 мм. рт. ст.). Остаток растворяли в ~ 3 мл метанола и прибавляли ~ 20 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывали, сушили на воздухе и перскристаллизовывали из смеси бензол : гексан (1:5).
2-(5-Замещснные-3-метил-4,5-дигидро-1#-пиразол-1-ил)-4//-1,3-тиазин-
4-оны (ХУ1г-е) (таблицы 2, 27-30). К раствору 2 ммоль 4,5-дигидропиразол-1-карботиоамида (ХУа-в) в 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляли 2 ммоль метилового эфира пропиновой кислоты (Нж). Смесь кипятили, окончание реакции определяли с помощью ТСХ по исчезновению исходных соединений. Уксусную кислоту удаляли при пониженном давлении (~ 20 мм. рт. ст.). Остаток
17
- Киев+380960830922