ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений и обозначений............................. 6
Терминология............................................... 10
ВВЕДЕНИЕ.................................................... 11
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ............................................ 19
1. Номенклатура лекарственных средств
ГРУППЫ ФТОРХИНОЛОНОВ..................................... 19
2. Современный фармакопейный анализ........................ 34
2.1. Требования к лекарственным средствам............. 34
2.2. Гармонизация фармакопейных требований............ 34
2.3. Общий технический документ (СТО)................. 36
2.4. Стандартные образцы.............................. 39
3. Фармакопейный анализ фторхинолонов...................... 41
3.1. Источники информации ;........................... 41
3.2. Общая информация о фармакопейных фторхинолонах 41
3.3. Фармакопейные требования к качеству
субстанций фторхинолонов.......................... 43
3.4. Фармакопейные требования к качеству
препаратов фторхинолонов.......................... 55
3.5. Сравнение фармакопейных методик ТСХ и ВЭЖХ 60
4. Нефармакопейный анализ фторхинолонов.................... 63
4.1. Химические реакции............................... 63
4.2. ВЭЖХ............................................. 63
4.3. Другие методы.................................... 66
5. Биоэквивалентность воспроизведенных лекарственных средств. Тест «растворение»................ 68
5.1. Исследование биодоступности
и биоэквивалентности.............................. 68
5.2. Тест растворение................................. 71
6. Выявление фальсифицированных лекарственных средств
с использованием современных аналитических методов .. 76
6.1. Проблема фальсификации лекарственных средств 76
6.2. Подходы к обнаружению фальсификатов............. 78
Выводы по литературным ДАННЫМ............................. 80
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ................................... 81
7. Материалы и методы исследования....................... 81
7.1. Объекты исследования........................... 81
7.2. Оборудование и условия испытаний................ 84
8. Вероятная структура и кислотно-основные свойства некоторых фторхинолонов................................. 88
9. Анализ фторхинолонов методом
определения температуры плавления....................... 91
9.1. Задачи исследования............................ 91
9.2. Анализ полученных данных........................ 92
9.3. Выводы по главе................................. 96
10. Анализ фторхинолонов методом ИК-спектроскопии 98
10.1. Задачи исследования............................ 98
10.2. Методика пробоподготовки....................... 98
10.3. Атлас стандартных ИК-спектров фторхинолонов 101
10.4. Анализ ИК-спектров фторхинолонов.............. 102
10.5. ИК-спектры препаратов фторхинолонов........... 117
10.6. Выводы по главе............................... 125
И. Анализ фторхинолонов
методом УФ-спектрофотометрии.......................... 127
11.1. Задачи исследования........................... 127
11.2. Разработка методик пробоподготовки............ 128
11.3. Анализ УФ-спектров фторхинолонов.............. 137
11.4. Количественное определение фторхинолонов
с использованием метода УФ-спектрофотометрии 165
46
ксида. Оптическая плотность испытуемого раствора по сравнению со спектром стандартного образца при 273 нм не должна отличаться более чем на 3% в пересчете на высушенную субстанцию. JP использует такую же методику, только сравниваются целиком спектр испытуемого раствора и стандартный спектр.
Аналогично и для офлоксацина: USP дополнительно к ИК требует получать УФ-спектр 6,7 мкг/мл раствора офлоксацина в 0,1 М хлористоводородной кислоте.
В JP при получении УФ-спектра эноксацина готовится 5 мкг/мл раствор испытуемой субстанции в 0,1 М растворе натрия гидроксида.
3.3.3. Температура плавления
Из литературных данных [325] (табл. 8) известно, что субстанции фторхинолонов имеют относительно высокие температуры плавления: вещества данной группы плавятся в области от 130°С до 330°С, но температура плавления ниже 200°С встречается редко. Как видно из табл. 8, плавление большинства лекарственных веществ группы фторхинолонов происходит с разложением. В табл. 8 сначала приведены данные для всех фармакопейных фторхинолонов, затем - для остальных, зарегистрированных в РФ и представляющих интерес для данной работы, далее -для других, на которые имеется соответствующая информация в The Merck Index [325]. Приведено точное указание на вещество (основание, соль, кристаллогидрат).
В фармакопейном анализе только JP регламентирует определение температуры плавления и только для эноксацина. После высушивания субстанции она должна составлять 225-229 °С.
47
Табл. 8. Температура плавления фторхинолонов [325].
Фторхинолоны Температура плавления, °С
Фармакопейные
Флумехин 253-255
Норфлоксацин 220-221
Пефлоксацин 270-272 (разл.)
Ципрофлоксацин 255-257 (разл.)
Ципрофлоксацина гидрохлорида моногидрат 318-320
Офлоксацин 250-257 (разл.)
Эноксацин 220-224
Другие, зарегистрированные в РФ
Левофлоксацина гемигидрат 225-227 (разл.)
Ломефлоксацин 239-240,5
Ломефлоксацина гидрохлорид 290-300 (разл.)
Спарфлоксацин 266-269 (разл.)
Моксифлоксацин 203-208 (разл.)
Моксифлоксацина гидрохлорид 324-325 (разл.)
Другие
Балофлоксацин 134-135
Гатифлоксацина гемигидрат 162
Гемифлоксацин 235-237
Грепафлоксацина дигидрат 190-192
Данофлоксацин 268-272
Дифлоксацина гидрохлорид >275
Ибафлоксацин 269-272
Р и Б энантиомеры 274-276
Клинафлоксацин 253-258 (разл.)
Клинафлоксацина гидрохлорид 263-265 (разл.)
Марбофлоксацин 268-269 (разл.)
Пазуфлоксацин 269-271,5
Пазуфлоксацина мезилат 258-259 (разл.)
Руфлоксацина гидрохлорид 322-324
Сарафлоксацина гидрохлорида моногидрат >275
Ситафлоксацина сесквигидрат 225 (разл.)
Тосуфлоксацина гидрохлорид 247-250
Тосуфлоксацина тозилата моногидрат 258-260
Тровафлоксацина гидрохлорид 246 (разл.)
Флероксацина гидрохлорид 269-271 (разл.)
Энрофлоксацин 219-221
- Киев+380960830922