2
Содержание
Список сокращений 4
Введение 5
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Фармакологические свойства домперидона 9
1.1.1. Фармакокинетика домперидона 10
1.2. Анализ домперидона 12
1.2.1. Физико-химические свойства домперидона 12
1.2.2. Методы определения домперидона 14
1.3. Физиологическая роль Р-гликопрогеина 23
1.3.1. Структура, локализация и функции 23
1.3.2. Роль в фармакокинетике домперидона и
других лекарственных средств 25
1.3.3. Фармакогенетика Р-гликопротеина 27
Экспериментальная часть
Глава 2. Материалы и методы 34
2.1. Оборудование, материалы и реактивы для ВЭЖХ 34
2.2. Оборудование, материалы и реактивы для ПЦР-ПДРФ 36
2.3. Тактика исследования 37
2.4. Расчёт фармакокинетических параметров
и статистическая обработка результатов 41
Глава 3. Результаты исследования 42
3.1. Разработка методики количественного
определения домперидона методом ВЭЖХ 42
3.1.1 Выбор условий изолирования домперидона из плазмы крови 49
3.1.2 Количественное определение домперидона в плазме крови 51
3.1.3. Методика определения домперидона в
плазме крови методом ВЭЖХ 54
3
3.2. Фармакокинетическое исследование домперидона 56
3.3. Генотипирование Р-гликопротеина у лиц
московской популяции 61
3.4. Сопоставление результатов фенотипирования
и генотипирования Р-гликопротеина 66
Общие выводы 77
Практические рекомендации 79
Список литературы 80
Приложения 93
9
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1.Фармакологические свойства домперидона
Домперидон (мотилиум) довольно часто применяется в нашей стране при различных нарушениях моторики ЖКТ. Нарушения моторики пищеварительного тракта являются важным (иногда решающим) патогенетическим фактором целого ряда гастроэнтерологических заболеваний. Так, снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера и ослабление перистальтики пищевода служат одним из главных механизмов развития рефлюкс-эзофагита. Ду о ден о гастральный рефлюкс желчи, а также снижение моторики антрального отдела желудка являются основными причинами возникновения болевых ощущений у больных с функциональной (неязвенной) диспепсией. Велико значение двигательных расстройств в возникновении гипомоторной дискинезии желчного пузыря. Наконец, нарушения моторики кишечника являются ведущим фактором патогенеза синдрома раздраженной толстой кишки [2, 6, 10]. Таким образом, спектр показаний домперидона как одного из самых современных прокинетиков, широк. В США домперидон в основном применялся в больших дозах у пациентов, принимающих химиопрепараты, однако в таких дозах он блокирует быстрые калиевые каналы, удлиняя реполяризацию сердечной мышцы (зубец QT удлиняется) и приводя к тахиаритмии и сердечной блокаде. Поэтому в США и ряде других стран в настоящее время домперидон стараются не назначать. [Dolet В., Roussea G., Daleau P. et al].
Являясь антидогіаминергическим препаратом, домперидон:
• блокирует периферические D2 дофаминовые рецепторы в стенках желудка и двенадцатиперстной кишки, а так же D2 дофаминовые рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне рвотного центра. Мотилиум в определенной степени повышает тонус и усиливает перистальтику всей тонкой и толстой кишки, что позволяет объяснить исчезновение (или существенное снижение) метеоризма и болей по ходу толстой кишки.
10
• препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому не действует на дофаминергические рецепторы в мозге и не вызывает сонливости, заторможенности и экстрапирамидальных наруршений (возможно из-за того, что это ЛС является субстратом Р-гликопротеина, который, располо-гаясь ГЭБе, выбрасывает домперидон в кровоток из головного мозга) [1,9], кроме того, Е Anne MacGregor et al обнаружили увеличение эффективности парацетамола в лечении мигрени при комбинированной терапии с домперидоном [74]. Возможно это связанно с улучшением моторики ЖКТ и частичной блокадой Р-гликопротеина домперидоном, а следовательно и с улучшением всасывания парацетамола.
1.1.1. Фармакокинетика домперидона
Домперидон легко всасывается при приеме внутрь натощак. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 10-30 мин после его внутримышечного введения, через 30 мин-1 ч после перорального приёма [9]. Всасывание домперидона уменьшается при одновременном приеме антисекре-торных и антацидних средств, а также в тех случаях, когда препарат принимают после еды. Связывается с белками плазмы на 91-93%. Период полувыведе-ния домперидона составляет 7-8 ч [1], Домперидон, являясь липофильным соединением, метаболизируется в стенке кишечника и в печени с помощью изо-фермента цитохрома Р-450 CYP3A4. Тут в первую фазу домперидон подвергается гидроксилированию и N-деалкилированию до фармакологически неактивных гидрофильных метаболитов (рисунок 1 ) [21].
Для домперидона характерен «эффект первого прохождения». Поэтому его биодоступность составляет около 15%. Выводится домперидон с мочой (31%) и фекалиями (66%) [9].
- Киев+380960830922