Синтез новых биологических активных веществ на основе 2-тиоурацила

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
Стр.
ВВЕДЕНИЕ .................................................... 4
ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ СРЕДСТВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ НА ОСНОВЕ СОЕДИНЕНИЙ ПИРИМИДИНОВОГО РЯДА (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)........................................ 10
1.1. Современная классификация препаратов для лечения депрессии 10
1.2. Механизм действия антидепрессантов..................... 12
1.3. Перспективы создания новых психотропных лекарственных
средств на основе производных пиримидина................. 20
1.4. Методы синтеза аминопроизводных пиримидина..............24
1.5. Выводы но литературному обзору......................... 33
ГЛАВА 2. СИНТЕЗ НОВЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ТИОУРАЦИЛА...................................... 34
2.1. Получение 6-замещенных производных-2-тиоурацила........ 34
2.2. Алкилирование 6-замещенных производных-2-тиоурацила со-дибромалканами........................................ 36
2.3. Аминирование циклических производных 2-тиоуранила...... 43
ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.................... 51
3.1. Реактивы и инструментальные методы исследования
51
3
3.2. Методы изучения психотропной активности циклических
производных 2-тиоурацила.............'...................... 51
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ТИОУРАЦИЛА..................................................... 55
4.1. Определение спектра психотропной активности циклических производных 2-тиоурацила.................................... 55
4.2. Изучение нейротропного спектра действия 6-(}4-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-5-она..... 60
4.3. Вычислительный прогноз фармакологических свойств
6-(1\т-пиперидино)- и 6-(Ы-морфолино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]ииримидин-5-онов............................. 62
4.4. Выводы по главе 4.......................................... 66
ГЛАВА 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ 68
ВЫВОДЫ.......................................................... 86
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
88
9
4. Наиболее выраженными психофармакологическими свойствами в опытах на крысах при однократном внутрибрюшинном введении в дозах 10 и 50 мг/кг обладают циклические производные 2-тиоурацила, имеющие заместители аминной природы в положениях 5 или 6 пиримидиновой системы. Спектр психофармакологической активности циклических производных 2-тиоурацила в наибольшей степени зависит от размеров серусодержащего цикла и природы азотсодержащих заместителей.
5. 6-(К-Пиперидино)-7-метил-2,3-дигидро-5Н-[1,3]тиазоло[3,2-а]пирими-дин-5-он и 6-(Ы-морфолино)-7-метил-2,3-Дигидро-5Н-[ 1,3]тиазоло[3,2-а]-пиримидин-5-он обладают выраженной антидепрессантной активностью и представляют интерес для дальнейших углубленных доклинических исследований.
Объем и структура диссертации. (■
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 103 страницах, машинописного текста, содержит 5 таблиц, 5 рисунков, 143 литературные ссылки, в том числе 67 на русском языке. В главе 1 проанализированы литературные данные по методам синтеза и биологической активности замещенных производных урацила, в последующих 3 главах обсуждены собственные экспериментальные данные автора, касающиеся методов синтеза соединений, их физико-химических свойств, спектральных характеристик и психотропной активности. Глава 5 содержит подробное описание методик синтеза полученных веществ.
10
ГЛАВА 1. ПЕРСПЕКТИВЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ СРЕДСТВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ДЕПРЕССИВНЫХ СОСТОЯНИЙ НА ОСНОВЕ СОЕДИНЕНИЙ ПИРИМИДИНОВОГО РЯДА
1.1. Современная классификация препаратов для лечения депрессии.
Патогенез большинства психических заболеваний до сих пор остается мало изученным. Научные исследования, проводимые в этой области, позволили предположить, что в основе психических расстройств лежат не только психогенные факторы, но одну из ведущих ролей играют нарушения синтеза нейротрансмиттеров и их взаимодействия со специфическими рецепторами. Современный уровень знаний о нейромедиаторных механизмах' фармакологического действия различных антидепрессантов позволяет создать патогенетически обоснованную классификацию антидепрессивных средств, [17], согласно которой выделяют следующие классы соединений:
Антидепрессанты первого поколения (нссе.тсктивные):
Влияющие на механизм:
• смешанные ингибиторы обратного захвата НА/5-НТ (амитриптилин);
• ингибиторы обратного захвата преимущественно 5-НТ (кломипрамин);
• ингибиторы обратного захвата преимущественно НА (мапротилин,
дезипрамин).
Влияющие на механизм и субстрат:
• ингибиторы обратного захвата 5-НТ/блокаторы рецепторов (тразодон,
нефазодон).
Влияющие на субстрат:
• антагонисты рецепторов (миансерин);