Синтез, свойства и биологическая активность синтеза 1 - гетерилалкил - 4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов

ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение........................................................... 5
Глава 1. Синтез, химические свойства и биологическая активность производных тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы) 9
1.1. Методы синтеза тетрагидропиррол-2,3-дионов.................... 9
1.1.1. Взаимодействие 2,4-Диоксобутановых кислот и их эфиров с основаниями Шиффа............................................... 9
1.1.2. Взаимодействие оснований Шиффа с а-кетоглутаровой
кислотой и диэтоксалилацетоном..................................... I ]
1.1.3. Конденсация эфиров Ы-замещенных 3-аминопропановых кислот с диалкилоксалатам и..........................................
1.1.4. Превращения 3-замещенных З-гтирролин-2-онов.................. 14
1.1.4.1. Гидролиз 3-арнламино-2,5-дигидропиррол-2-онов............. 14
1.1.4.2. Кислотный гидролиз кеталей тетрагидрониррол-2,3-дионов... 15
1.1.4.3. Окисление тетрагидро-2-гидроксипиррол-2-онов............... 15
1.1.4.4. 1,3- и 1,5-Сигматропные перегруппировки 2,5-дигпдро-З-алкоксипиррол-2-онов.............................................. ^
1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов................... 17
1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов.............. 17
1.1.5.2. Присоединение мононуклеофилов к 2,3-дигидро-2,3-пиррол-дионам......................................................... 17
1.1.6. Другие методы.............................................. 17
1.2. Строение и физико - химические свойства тетрагидропиррол-2,3-онов.......................г................................... 23
2
1.3. Химические свойства тетрагидропиррол-2,3-Дионов................ 26
1.3.1. Реакции с мононуклеофилами................................... 26
1.3.2. Реакции с бинуклеофилами..................................... 31
1.3.3. Реакции алкилирования и ацилирования......................... 36
1.3.4. Реакции 4-метиленовой группы................................. 38
1.3.5. Реакции окисления и восстановления........................... 39
1.3.6. Реакции термолиза и циклизации............................... 41
1.4. Биологическая активность тетрагидропиррол-2,3-диолов........... 43
Глава 2. Синтез и свойства 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-
З-пирролин-2-онов............................................... 40
2.1. Постановка задачи.............................................. 49
2.2. Синтез 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов...................................................... 50
2.2.1. Синтез 1-(2-пиперазиноэтил)-4-ароил-5-арил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов................................................ 50
2.2.2. Синтез 1 -(2-пиперазиноэтил)-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. ............................................... 5р
2.3. Синтез 1-(2-морфолиноалкил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирро-лин-2-онов...................................................... 54
2.3.1. Синтез 1-(2-морфолиноэтил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-иирро-лин-2-онов...................................................... 54
2.3.2. Синтез 1-(3-морфолинопропил)-4-ацетил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов.................................................... 59
2.4. Синтез 1-(2-(3-индолил)-этил)-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-
иирролин-2-онов................................................... 73
2.5. Свойства 1-гетерилалкил-4-ацил-5-арил-3-гидрокси-3-пирролин-
2-онов 02
3
1.1.4.4. 1,3- и 1,5-Си гматронные перегруппировки 2,5-дигидро-З-алкоксипиррол-2-онов
4-Ацил-3-дифенилметокси-2,5-дигидропиррол-2-оны в результате супрагтоверхностной 1,5-сигматропной перегруппировки превращаются в 4-арилдифенилметокеиметилентетрагидропиррол-2,3-дионьт, а последние легко гидролизуются с образованием 4-ацил-1,5-дифенилтетрагидропиррол-2,3-дионов [27].
О О
Д. ОСНРЬ 0 о Д.
К Ч *° н20 к \
-► н
он
^ . /Ч- /Ч -НОСНР1ь , „ ^ _
РЬ^ N О РЬ N О ‘ РЬ^ N
I
РЬ РЬ РЬ
1,3-Ситматролная миграция дифенилмегильной группы в молекуле
3-ди-фснш1метокси-4-этоксикарбонилтетрашдропиррол-2,3-диона приводит к 4-дифенилметил-4-.этоксикарбонил-1,5-диарилтетра-
гидропиррол-2,3-ДИонам [8].
РЬНС
ШООС\ ^.ОСНРЬз О
Аг N I
Аг
Аналогичный процесс протекает при надевании бензгидриловых эфиров и М-ариламидов 1,5-диарил-З-дифенилмстокси-3-пирролин-2-он-
4-карбоновых кислот [31].
О
.л ОСНРЬ2 РЫНС^
Я'
юс
Аг N О Аг N О
I I
Аг Аг
Я = СНРЬ2, АгИН
16
1.1.5. Превращения 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов
1.1.5.1. Восстановление 2,3-дигидро-23-нирролднонов
При восстановлении 1,4,5-трифенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов цинковой пылью в уксусной кислоте образуются 1,4,5-трифенилтетрагидропиррол-2,3-дионы [33].
Р!к ги/снзСоон РЬ\-----с?5,0
XX
РЬ N РЬ N О
І I
РЬ РЬ
1.1.5.2. Присоединение мононуклсофилов к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам
Тетрагидропиррол-2,3-дноны образуются в результате реакции присоединения спиртов, аминов или воды к 2,3-дигидро-2,3-пирролдионам, содержащим в положении 4 гетероцикла арильный,. ароильный или зтоксикарбоншіьньїй заместители [33,36].
Аг Аг
1.1.6. Другие методы
Тетрагидропиррол-2,3-дионы, не содержащие заместителя в положении 1 гетероцикла, могут быть получены также циклизацией эфиров М-замещенньгх а-амигюкислот, например, М-(а-ацетоксициннамоил)-М-бензилокси-0,Ь-аланина [37].
ОСН2РЬ 1. N3014 (20%)
I 2. НС1
РЬСН=С-С(Ж-СНСОО& -------------------►
I I
СООСНз СН3
17