Противомикробная активность гетерофункциональных азот- и кислородсодержащих карбонильных соединений

2
ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ...........................................................5
Глава 1 ПОИСК НОВЫХ ПРОТИВОМИКРОБНЫХ СРЕДСТВ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ (обзор литературы)................................11
1.1 Противомикробная активность гетерофункциональных азот- и кислородсодержащих соединений................................11
1.2 Резистентность широко распространенных микроорганизмов к препаратам противомикробного действия......................29
1.2.1 S. aureus........................................31
1.2.2 S. epidermidis...................................35
1.2.3 E. coli..........................................37
1.2.4 P. aeruginosa....................................40
1.2.5 C. albicans......................................45
Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:.......................................49
2.1 Характеристика тест-культур и питательных сред...........50
2.2 Методы исследования противомикробной активности..........54
2.3 Методы исследования острой токсичности...................58
Глава 3 ПРОТИВОМИКРОБНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ АЗОТ-И КИСЛОРОДСОДЕРЖАЩИХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ..59
3.1 Анализ противомикробной активности изученных соединений 59
3.2 Противомикробная активность высокоактивных соединений по отношению к отдельным штаммам....................................77
3.3 Противомикробное действие высокоактивных соединений внутри выделенных групп...............................................90
3.4 Противомикробное действие высокоактивных соединений по отношению к клиническим штаммам....................................98
3.5 Острая токсичность некоторых высокоактивных соединений 102
Глава 4 ВЗАИМОСВЯЗЬ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ С ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ...............................................103
3
4.1 Ариламиды N-пипсридиноуксусной и N-пиперидинопропионовой ки-
слот ........................................................103
4.2 Производные ацилпировиноградных кислот......................105
4.2.1 Ацилпировиноградныс кислоты и их галогенпроизвод-
ные..................................................105
4.2.2 2-Иминопроизводные ацилпировиноградных кислот 106
4.2.3 2-1 идразонопроизводные ацилпировинофадных кислот. ..110
4.2.4 Амиды ацилпировинофадных кислот.....................112
4.2.5 2-Иминопроизводные амидов ацилпировинофадных кислот.......................................................116
4.2.6 Гидразиды ацилпировиноградных кислот................118
4.3 1,3,4,6-Тетракетоны и их иминопроизводные...................118
4.4 Производные 3,4-дигидрокси(амино)-6-оксо-2,4-гексадиеновых кислот.........................................................122
4.5 Амиды и гидразиды дикарбоновых кислот:......................127
4.6 Производные антраниловой кислоты............................130
4.6.1 Производные N-ацилантраниловой кислоты..............130
4.6.2 Амиды и гидразиды М-замещенных-5-галогенантраниловых кислот.....................................................132
4.7 Производные 4-ацил-3-гидрокси(амино)-1 -карбоксипентил-2,5-дигидро-пиррол-2-онов........................................136
4.8 Производные З-ацилметилен-2-индолинона......................138
4.9 Производные индолоазинов....................................139
4.10 4-Оксоимидазолидины.......................................141
4.11 Производные 2-иминокумарин-З-карбоновой кислоты..........143
4.12 Производные спироциклопентилизохинолина..................146
4.13 Производные пирроло[2,1-«]-изохинолинов..................147
4.14 Производные 2,3-бис-ацилмстиленхиноксалина.................148
4.15 Взаимосвязь структуры с ПМА в фуппах высокоактивных соединений........................................................151
16
карбоксиалкилтетрагидропиррол-2,3-дионов [114] и 5-арил-4-ацил-1-(ТМ,Н-диметиламиноэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны [113; 115] обладали низкой бактериостатической активностью: МПК составили 250 - 1000 мкг/мл по отношению к золотистому стафилококку и кишечной палочке. Среди 1-замешенных
5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов были выявлены соединения с более высокой активностью: МПК составили 125 мкг/мл по отношению к обоим штаммам [112]. Замена ацильного фрагмента на ароильный, в свою очередь, также привело к возрастанию бактериостатических свойств - М1ПС 62,5 и 250 мкг/мл, соответственно [89]. Но наиболее активные соединения были выявлены среди 1,5-диарил-3-гидрокси-2-оксо-3-пирролин-4-карбоновых кислот и их производных - МПК некоторых веществ составили 15,6 и 62,5 мкг/мл по отношению к изучаемым штаммам [107].
Среди производных З-ацилметилен-2-индолинона заслуживает внимания 3-метоксикарбонилметилен-2,3-дигидро-2-индолон: МПК по отношению к S. aureus - 3,9 мкг/мл, E. coli - 7,8 мкг/мл [104].
Противомикробная активность производных 2-иминокумарин-З-карбоновой кислоты также описана в литературе, в частности, имеется сообщение об ее амидах [125]. МПК по отношению к изучаемым штаммам находились в диапазоне 31,3-1000 мкг/мл.
Производные пиперазина, а именно, 3-ароилметилензамещенные 1-мстил(фенил)-пиперазин-2-оны, не проявляли бактериостагического действия в изученных концентрациях [102].
Хиноксалины и их гетероаннелированные производные проявляли умеренную или низкую иротивомикробную активность: МПК составили 62,5->1000 мкг/мл [101; 23; 74; 116]. При изучении производных 1,4-ди-Ы-окисей хиноксалина установлено, что их бактериостатическая активность составила по отношению к S. aureus - 1,0-250 мкг/мл, E. coli- 15,6-250 мкг/мл, В. subtilis -3,9-250 мкг/мл, Р. aeruginosa - >250 мкг/мл, C. albicans - 15,6->250 мкг/мл [91].
Способность угнетать жизнедеятельность микроорганизмов может быть оценена разными способами. Противомикробная активность солей четвертич-
17
ных аммониевых оснований изучалась с позиций оценки их антисептического действия; при этом оценивалось время, необходимое для полного уничтожения микробов. При сравнении действия четвертичных солей N-ациламинопропиламмония на золотистый стафилококк и кишечную палочку [97] было выявлено, что наиболее эффективны хлорид N-ациламинопропилен диметилбензиламмония (время экспозиции при обработке 0,05% раствором составило 10 и 20 мин, соответственно) и бромид N-ациламинопропилен димети-лэтиламмония (время экспозиции 10 и 20 мин) Аналогичное исследование поверхностно-активных четвертичных солей аммония, содержащих оксиэтильные радикалы, позволило выявить высокоактивные соединения, угнетающие рост микроорганизмов при обработке 0,025% раствором за 10-15 мин [93].
Также в литературе имеется описание ПМА 2-оксиалкиламмониевых солей (органилтио)уксусных кислот [100]. Их бактериостатическое действие невелико: МПК 200->2000 мкг/мл. Наряду с этим, среди представителей данного класса имеются вещества с выраженным антибактериальным действием. Например, четвертичные аммониевые соли орто-аминометилфенолов угнетали рост S. aureus в концентрации 0,0012-6,43 ммоль/л, C. albicans - 0,0025-12,85 ммоль/л [50].
Производные пиридина и хинолина. Среди соединений этой группы также встречается много соединений, проявляющих ПМА. Описано антибактериальное действие галогенпиридинов и их производных [40]. В частности, выявлено, что введение нитрогруппы в боковую цепь приводит к повышению ПМА. Помимо этого, серосодержащие полигалогенпиридины обладали фунгицидной активностью. При оценке бактериостатической активности бензоилметилтиопро-изводных пиридина, хинолина и акридина получены следующие результаты: МПК по отношению к S. aureus - 31,3-250 мкг/мл, E. coli - 31,2-250 мкг/мл, Р. aeruginosa - 250 мкг/мл, C. albicans -31,3-250 мкг/мл [103]. При этом большей активностью обладали производные хинолина и акридина.
Более выраженное антимикробное действие оказывали а-алкилмеркурированные соли гшридиния и хинолиния: МПК составили по от-