СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ДМФ - димефосфон
ЛВ - лекарственное вещество
ЛС - лекарственное средство
ЛП - лекарственный препарат *
ФОС - фосфорорганические соединения ЦНС - центральная нервная система
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хророматография
ВДА - вертикальная двигательная активность
ГДА - горизонтальная двигательная активность
Тгр - продолжительность реакции груминга
КЛИ - коротколатентная реакция избавления
ЛВИ - латентное время избегания
МСР - межеигнальная реакция
УРПИ - условный рефлекс пассивного избегания
УРАИ - условный рефлекс активного избегания
ОГЛАВЛЕНИЕ
стр.
ВВЕДЕНИЕ.........................................................6
ГЛАВА [.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР......................................12
1.1. Основные ноотропные препараты и их классификация.......12
1.2. Фосфорорганические соединения как лекарственные вещества................................................17
1.2Л. Структура, свойства и фармакологическое действие
бисфосфонатов..........................................17
1.2.2. Роль и функции фосфатидов в биологических процессах....20
1.2.3. Применение анти- и неантихолинэстеразных фосфорганических соединений в неврологической практике.................................................26
1.2.4. Фармакологические эффекты димефосфона..............28
1.2.5. Компьютерное моделирование фармакологических эффектов димефосфона в зависимости от его строения методом PASS......................................................36
1.2.6. Анализ фосфорсодержащих соединении.................37
1.3. Использование солей лития в клинической педиатрии......45
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ................................48
2.1. Основные реактивы......................................48
2.2. Очистка растворителей..................................49
2.3. Методика получения и исследования монослоев............50
2.4. Спектрофотометрические измерения.......................51
2.5. Измерения pH растворов.................................52
2.6. Медико-биологические исследования разрабатываемых лекарственных препаратов с димефосфоном.................52
2.6.1. Исследования по сравнительному изучению влияния препаратов с димефосфоном на когиитивно-мнестические функции
формирование и растворение кристаллов фосфата кальция. Поскольку пирофосфаты были способны уменьшать эктопическую кальцификацию in vivo, было высказано предположение, что они могут выступать в роли физиологического регулятора процесса кальцификации, а также, возможно, декальцификации.
Поскольку пирофосфаты не могут активно влиять на организм, вследствие быстрого гидролиза, эти соединения используются с диагностической целью при проведении сцинтиграфии, а также в лечении зубных камней. Бисфосфонаты, которые по своим физико-химическим свойствам подобны пирофосфатам, однако резистентны к ферментативному гидролизу, могут преодолевать метаболическую деградацию. Бисфосфонаты, ранее ошибочно' называвшиеся дифосфонатами, характеризуются двумя С-P связями. Если эти связи расположены на одном и том же атоме углерода, соединения называются «сдвоенными бисфосфонатами» и являются аналогами гшрофосфатов, у которых атом углерода заменяет кислород. Бисфосфонаты селективно присоединяются к костной ткани, так как имеют высокую степень сродства к гидроксил апатиту, где они уменьшают резорбцию и ремоделирование костной ткани, влияя на активность остеокластов. Бисфосфонаты рассматриваются сегодня в качестве препаратов первой линии в лечении остеопороза, в том числе постменопаузального остсопороза [75].
В молекуле бисфосфонатов можно выделить следующие фармакофорные блоки:
1. Фрагмент фосфор-углерод-фосфор, определяющий их сродство к костной ткани. Расположение фосфор-углерод-фосфор связей в структуре бисфосфонатов предусматривает множество возможных вариантов соединений за счет модификации двух боковых цепей на атоме углерода или этерификации фосфатных групп.
2. Заместитель Rt в структуре бисфосфонатов. Фрагмент R|
18
определяет дополнительную аффинность: замена атома водорода гидроксильной группой в положении Я) увеличивает сродство к гидроксилапа гиту примерно в два раза.
3. Заместитель Я2 увеличивает антирезорбтивный потенциал бисфосфонатов в три раза по сравнению с бисфосфонатами, не содержащими азот. Однако важным является не только наличие атомов азота, но и их положение в молекуле, так как антирезорбтивный потенциал может отличаться более чем в 700 раз между изомерами одного и того же бисфосфоната. Кроме того, недавние исследования показывают, что различные группы азота в положении Яо могут вносить свой вклад в сродство к гидроксилапатиту, содержащих азот бисфосфонатов [75].
Для клинического применения стали доступны новые бисфосфонаты, в частности, алендронат и ибандронат, которые предотвращают резорбцию костной ткани без нарушения ее минерализации. На основе использования замещения азота в боковой цепи бисфосфонатов могут быть разделены на 4 химические группы:
• бисфосфонаты без замещения азота (этидроиат, клодронат, тилудронат);
• аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);
• аминобисфосфонаты с заменой агома азота (олпадронат, ибандронат);
• бисфосфонаты с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (ризедронат, золендронат).
Механизм действия бисфосфонатов можно представить следующим образом:
1. физико-химическое связывание с гидроксиапатитом на резорбтивиой
поверхности;
2. прямое действие на остеокласты, приводящее к нарушению их образования, метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза и, как следствие, подавлению костной резорбции;
19
- Киев+380960830922