СОДЕРЖАНИЕ
Введение.......................................................... 6
Глава 1 Изониазид и этамбутола гидрохлорид: свойства, токсичность, методы анализа. Взаимодействие лекарственных веществ с
высокомолекулярными соединениями (обзор литературы).............. 10
»
1.1 Общая характеристика изониазида и этамбутола гидрохлорида как противотуберкулезных препаратов................................ 10
1.2 Методы анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида.......... 15
1.2.1 Химические методы анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида................................................... 15
1.2.2 Физико-химические методы анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида................................................... 18
1.2.3 Методы определения изониазида и этамбутола гидрохлорида в биологических жидкостях........................................ 22
1.3 Взаимодействие лекарственных веществ с высокомолекулярными
соединениями..................................................... 25
Выводы по главе 1 ............................................... 28
Экспериментальная часть
Объекты и методы исследования.................................... 30
Глава 2 Изучение взаимного влияния высокомолекулярных соединений и лекарственных веществ в растворе и в твердом состоянии. Разработка технологии гранул........................................... 32
2
2.1 Изучение взаимного влияния высокомолекулярных соединений и лекарственных веществ (изониазид и этамбутола гидрохлорид) в твердом состоянии................................................... 32
2.2 Изучение взаимного влияния высокомолекулярных соединений и лекарственных веществ (изониазид и этамбутола гидрохлорид) в растворе ....................................................... 42
2.3 Разработка технологии гранул.................................... 46
2.3.1 Определение технологических параметров гранул................. 49
Выводы по главе 2................................................... 51
Глава 3 Выбор методов количественного анализа изониазида и этамбутола гидрохлорида при совместном присутствии.................. 53
3.1 Выбор методов для количественного определения изониазида в гранулах............................................................ 53
3.2 Выбор методов для количественного определения этамбутола гидрохлорида в гранулах............................................. 64
3.2.1 Разработка методики определения этамбутола гидрохлорида
метолом экстракционной фотометрии................................... 69
Выводы по главе 3................................................... 77
Глава 4 Использование хроматографии для определения изониазида, эзамбутола гидрохлорида и продуктов деструкции при их совместном присутствии в гранулах........................................... 78
4.1 Использование метода хроматографии в тонком слое сорбента для
з
разделить на быстрых инактиваторов, имеющих период полураспада менее 1 ч, и медленных инактиваторов с периодом полураспада ГИНК более 3 часов [34, 41, 75].
Изониазид вызывает ряд побочных эффектов, связанных с угнетением пиридоксальфосфата. В процессе лечения возможны головокружение, головная боль, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии и другие нарушения функций центральной нервной системы, а также нарушения функции органов желудочно-кишечного тракта [73].
При лечении изониазидом возможно появление периферического неврита с возникновением атрофии мышц и паралича конечностей. Изредка у мужчин отмечается гинекомастия, а у женщин - меноррагии. У больных эпилепсией могут учащаться припадки [10, 48].
Основные побочные явления при применении ГИНК описаны такими авторами как Д.Л. Визсль, Г.Б. Соколова [12, 79].
Наиболее часто нейротоксические реакции на изониазид возникают у больных туберкулезом с медленным типом ацетилирования и с сопутствующими заболеваниями нервной системы. Известно также, что применение изониазида предрасполагает к миастении. Защита от этих эффектов состоит в назначении пиридоксина гидрохлорида (1 мл 5% раствора в/м), тиамина хлорида (1 мл 5% раствора в/м) в разное с пиридоксином время, реже глутаминовой кислоты,-седуксена [80, 82].
При применении изониазида происходит стимуляция коры надпочечников, что приводит к увеличению сахара крови, подъему системного и легочного артериального давления, усилению ишемии миокарда у пожилых.
Кардиотоксические реакции чаще возникают у медленных ацетиляторов с сопутствующими заболеваниями сердца при парентеральном введении изониазида в дозе 10мг/кг и более.
Диспепсические расстройства при лечении изониазидом возникают, в основном, у лиц с патологией желудка и проявляются тошнотой, рвотой, изжогой, ощущением горечи во рту, болями в эпигастральной области.
12
При применении изониазида возможно появление гиперемии кожи головы, легкий зуд, незначительный зуд и покалывания кожи. Эти явления могут быть следствием повышения проницаемости кожных капилляров.
Изониазид не является тератогенным веществом. При его введении беременным белым мышам в дозе 15-25 мг/кг ни в одном случае не было выявлено мертворожденна плода, ни каких либо других отклонений. В течение всего времени применения препарата не было выявлено его канцерогенного действия [34].
Гепатотоксические реакции на изониазид, чаще всего возникают у быстрых ацетиляторов, при этом наиболее часто у больных с сопутствующей патологии печени [32, 115].
Ю.И. Сливка изучал гепатотоксичность изониазида при ежедневном внутрибрюшинном введении белым крысам-самцам в течение 14 дней. При этом выявилось, что изониазид в дозе 50 мг/кг вызывает повышение активности аланин -аспартагаминотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, усиление перекисного окисления липидов в мембранах гспагоцитов, снижение уровня восстановительного глутатиона в печени и значительные нарушения желчеобразования. Однако, по мнению экспертов ВОЗ, резкое повышение активности трансаминаз [АЛТ и ACT] в конце курса химиотерапии не имеет серьезного клинического значения [74, 75].
В.А. Корякин и В.П. Николаев исследовали патологию печени, обусловленную изониазидом и его метаболитами, а также методы коррекции гепатотоксичсского действия ГИНК. Изониазид вводился белым беспородным крысам в дозе 40 мг/кг 4 раза в день на протяжении 11 дней. Установлено что под влиянием изониазида и его метаболитов развивается воспалительная реакция стромы, происходит некроз и жировая дистрофия гепатоцитов [34, 51].
Одним из способов снижения гепатотоксичности изониазида является введение в состав лекарственных препаратов Р - циклодекстрина. Е.В. Компанцева, JI.A. Саджая установили значительное в 2- 4 раза понижение гепатотоксичности лекарственных препаратов изониазида при использовании Р- циклодекстрина [69].
13
- Киев+380960830922