РАЗДЕЛ 2
ИЗУЧЕНИЕ ГИДРАЗИНОЛИЗА 2,6-ДИМЕТИЛ-3,5-ДИКАРБОЭТОКСИ-1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ (ЭФИРОВ ГАНЧА) И СООТВЕТСТВУЮЩИХ ПИРИДИНОВ
Гидразидная группа является важной составной частью многих биологически активных соединений, лекарственных препаратов, полимерных и сцинтилляционных материалов. Поэтому изучение особенностей синтеза, свойств и реакций гидразидов карбоновых кислот представляется существенным для дальнейшего развития таких областей, как фармацевтическая химия, химия высокомолекулярных соединений и оптически активных материалов. Помимо вышеперечисленных аспектов, гидразиды представляют интерес для фундаментальных химических исследований, так как этим соединениям свойственна аномально повышенная нуклеофильность атома азота (?-эффект) [105], что находит свое выражение в специфических физических и химических свойствах.
Большое число работ, представленных в литературе [80, 106-109], посвящено методам синтеза гидразидов одноосновных и многоосновных алифатических и ароматических кислот. Механизм гидразинолиза подробно описан на примере эфиров алифатических монокарбоновых кислот [108, 110]. Гидразинолиз эфиров ароматических и гетероциклических дикарбоновых кислот изучен мало [80, 109]. Например, в работе [109] осуществлен гидразинолиз диэтилового эфира 2,4-диметил-3,5-пирролдикарбоновой кислоты. Установлен ступенчатый характер данной реакции, обусловленный различием в реакционной способности карбоэтоксигрупп. Сложноэфирная группа в ?-положении пиррольного цикла более активна в реакции гидразинолиза, а для гидразинолиза ?-сложноэфирной группы требуются жесткие условия.
В работе [80] было установлено, что при гидразинолизе диэфира терефталевой кислоты, имеющей две равноценные сложноэфирные группы, также можно индивидуально выделить моно- и дигидразид терефталевой кислоты.
Однако и в первом, и во втором случае не исследовалось взаимное влияние сложноэфирных групп на скорость протекания реакции гидразинолиза.
Учитывая вышеизложенное, целью исследований, проведенных в данном разделе, являлось изучение особенностей взаимодействия производных дикарбоновых кислот с гидразином и его производными.
По нашему мнению, пиридиндикарбоновые кислоты являются наиболее удобными объектами для решения поставленной цели, поскольку, во-первых, позволяют исследовать данную реакцию как для ароматических, так и для частично гидрированных систем (например, 1,4-дигидропиридинов); во-вторых, являются синтетически доступными объектами; в-третьих, продукты их модификации обладают комплексом ценным свойств.
Производные 3,5-дикарбоновых кислот 1,4-дигидропиридинов легко получают по методу Ганча [111-113] из ацетоуксусного эфира, альдегида и аммиака. Интерес к синтезу данных объектов был вызван тем, что соединения этого ряда нашли широкое применение в качестве эффективных лекарственных препаратов [112-114]:
Реакционная способность 1,4-дигидропиридинов Ганча (1,4-ДГП) ранее была исследована в реакциях нитрования [115], галогенирования [116], аминирования [117], которые протекали по 2,6-метильным группам, модификация 3,5-сложноэфирных групп практически не изучалась [118].
Сложноэфирные группы 1,4-дигидропиридинового цикла находятся в сопряжении с енаминным фрагментом, что снижает их реакционную способность и придает группе NH-цикла свойства слабой кислоты [111]. В работе [119] при изучении реакции гидразинолиза 2,6-диметил-3,5-дикарбоэтокси-1,4-дигидропиридина был выделен продукт, который идентифицировали как дигидразид 2.2а. Позже другими авторами [120] полученному продукту была приписана структура бис-(5-метил-3-оксо-4-пиразолил) метана 2.3а.
Для того чтобы внести ясность в противоречивые сведения о продукте гидразинолиза 2,6-диметил-3,5-дикарбоэтокси-1,4-дигидропиридина, нами исследована реакция гидразинолиза 3,5-сложноэфирных групп 4-замещенного и незамещенного 1,4-ДГП 2.1а-с при действии 96%-ного раствора гидразингидрата и несимметричного диметилгидразина в растворителях различной полярности (изопропанол, этанол-бутанольная смесь, ацетонитрил, гексаметапол), а также без растворителей.
Известно, что гетероциклические соединения имеющие в своем составе группировку -X-C=C-CO-R, где X - гетероатом при действии гидразина подвергаются перегруппировке по Альберти - Балтону - Катрицкому с образованием соответствующих пиразолов [121].
Нами установлено, что реакция соединений 2.1а,с с диметилгидразином не протекает даже при длительном кипячении реагентов, а с гидразингидратом образуются соответствующие бис-(5-метил-3-оксо-4-пиразолил) метаны 2.3а,с.
Отмечено, что наиболее легко реакция протекает для незамещенного в 4-м положении соединения 2.1а, которое образует бис-(пиразолил)метан 2.3а при непродолжительном нагревании в растворе гидразингидрата в изопропаноле, гексаметаполе, а также при комнатной температуре в ацетонитриле в течение нескольких дней. Эти данные хорошо согласуются с недавно опубликованными материалами обзорной статьи латвийских ученых [122]. В тоже время и в данной работе есть определенные несоответствия с результатами наших исследований. Так, для 4-фенил-1,4-дигидропиридиновой системы 2.1с продукты раскрытия дигидропиридинового цикла под действием гидразин-гидрата обнаружены не были, и только в случае 4-(3-пиридильного) заместителя авторам удалось выделить соответствующий бис-(пиразолил) метан. Наши исследования показывают, что 4-фенил-1,4-ДГП 2.1c превращается в соответствующий бис-(пиразолил)метан 2.3c при кипячении в этанол-бутанольной смеси в течение 15 часов. Длительное кипячение 4-метил-1,4-ДГП 2.1b в чистом гидразине приводит не к образованию соответствующего бис-(пиразолил)метана 2.3b, а к 5-метил-1H-пиразол-3-олу, что аналогично отмеченному авторами [122] протеканию "обратной реакции Михаэля" в присутствии объемных заместителей в 4-положении дигидропиридинового кольца.
Доказательство структуры полученных соединений 2.3а,с было проведено с помощью данных элементного анализа, ПМР-, И