2
СОДЕРЖАНИЕ
ВВЕДЕНИЕ...........................................................4
ГЛАВА 1. МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА ФЕНТАНИЛА И ФЕНТАНИЛА ЦИТРАТА И ИХ ИНЪЕКЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)..............................10
1.1. Методы получения фентанила и фентанила цитрата...........10
1.2. Кинетика взаимодействия ароматических аминов с хлорангидридами карбоновых кислот.............................17
1.3. Методы анализа и оценка качества фентанила и фентанила цитрата и их инъекционных лекарственных форм..................25
ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ...................................45
2.1. Используемые реактивы и материалы.......................45
2.2. Применяемые приборы и аппаратура........................46
2.3. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции
фентанила.................................................49
2.3.1. Исследование кинетики взаимодействия 1 -(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина с хлористым пропионилом (получение фентанила гидрохлорида)...................................49
2.3.2. Разработка технологии получения субстанции фентанила..59
2.3.3. Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила..68
2.3.4. Разработка государственного стандартного образца (ГСО) фентанила.................................................97
2.3.5. Выводы.....................•......................104
2.4. Получение, оценка качества и стандартизация инъекционной
лекарственной формы фентанила............................106
2.4.1. Разработка технологии получения инъекционной
лекарственной формы фентанила......................106
2.4.2. Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила.............................114
2.4.3. Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила.............................122
2.4.4. Выводы.............................................133
2.5. Получение, оценка качества и стандартизация субстанции
фентанила цитрата и его инъекционной лекарственной формы.. 134
2.5.1. Разработка технологии получения субстанции фентанила цитрата.........................................134
2.5.2. Оценка качества и стандартизация субстанции фентанила цитрата.........................................145
2.5.3. Разработка технологии получения инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.....................150
2.5.4. Оценка качества и стандартизация инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.....................156
2.5.5. Исследование стабильности инъекционной лекарственной формы фентанила цитрата.....................164
2.5.6. Выводы.............................................168
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ........................................................169
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ ИНФОРМАЦИИ 170
ПРИЛОЖЕНИЕ..........................................................183
17
1.2 Кинетика взаимодействия ароматических аминов с хлорангидридами карбоновых кислот
Согласно литературным данным [56,62,83,85,112,113] фентанил получают ацилированием 1-(2-фенилэтил)-4-фениламинопиперидина (I) хлористым пропионилом с образованием фентанила гидрохлорида (II). Затем соль переводят в основание (III). Кинетика реакции образования (II) из (I) до настоящей работы не изучалась.
СН3СН2СОС1 Г ^ МаОН
-НС1
Исследованию кинетики ацилирования ароматических аминов хлорангидридами карбоновых кислот посвящен ряд работ [4-6,14,16-23,39,69,124].
Так, Хиншелвуд с соавторами в работах [69,124] изучали кинетику взаимодействия анилина с хлористым бензоилом (получение бензанилида). В качестве растворителей были использованы гексан и четыреххлористый углерод. Начальные концентрации исходных веществ были в диапазоне от 0,0025 моль/л до 0,02 моль/л. Растворы заданных концентраций исходных веществ сливали в колбу и помещали в термостат. Через определенные промежутки времени колбу вынимали и отделяли на фильтре образовавшийся гидрохлорид анилина. Скорость реакции оценивали по накоплению
18
гидрохлорида анилина в реакционной массе. Содержание гидрохлорида анилина определяли аргентометрически. Было установлено, что реакция анилина с хлористым бензоилом является бимолекулярной. Константу скорости реакции рассчитывали по стандартной формуле для реакций второго кинетического порядка. Константа скорости реакции составила (0,01 ±0,002) л /(моль- сек) при начальных концентрациях анилина и бензоилхлорида 0,02 моль/л и 0,01 моль/л соответственно. Однако, с уменьшением концентрации исходных веществ было обнаружено снижение константы скорости реакции до (0,006±0,001) л/(моль-сек), что авторы работы объясняют гетерогенностью процесса. Реакция протекает не только в жидкой фазе, но и на поверхности образующегося осадка гидрохлорида анилина. Энергия активация реакции ацилирования составила от 7000 до 8000 кал/моль.
В работах [16-23] Л.М. Литвиненко с соавторами продолжили исследование ацилирования ароматических аминов, посвященное изучению влияния пространственных факторов на реакционную способность аминов и хлорангидридов карбоновых кислот, а также влияния среды на скорость реакции.
Методика исследования заключалась в определении концентрации непроацилированного амина путем потенциометрического титрования нитритом натрия. Реакцию прерывали добавлением в реакционную смесь метанольного раствора аммиака.
По данным литературы [16-23] реакция ароматических аминов с хлорангидридами карбоновых кислот протекает по следующей схеме:
+
О
О р - С1 II / 2
к,—-с
р^с-мч
н
и2—ЫН2 + НС1 ------► Я>—ын2 *НС1
- Київ+380960830922