Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло(1,5-а) пиримидин-5-карбоксилатов и их производных

2
СОДЕРЖАНИЕ
Введение.................................................................5
Глава 1. Синтез, свойства и химические реакции 5-аминотетразола
(обзор литературы)......................................................10
1.1. Синтез 5-аминотетразола.........................................12
1.2. Свойства 5-аминотетразола.......................................14
1.2.1. Таутомерия 5-аминотетразола................................14
1.2.2. Кислотность................................................16
1.2.3. Основность.................................................17
1.3. Химические свойства 5-аминотетразола............................18
1.3.1. Реакции алкилирования......................................19
1.3.2. Реакции ацилирования..-....................................27
1.3.3. Реакции диазотирования и нитрования........................37
1.4. Биологическая активность 5-аминотетразола и его
производных..........................................................46
Глава 2. Синтез, строение и свойства алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-л]пиримидин-5-карбоксилатов...............................54
2.1. Синтез и строение алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-л] пиримидин-5-карбоксилатов.........................................55
2.1.1. Синтез и строение метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-л]пиримидин-5-карбоксилатов..................................55
2.1.2. Синтез и строение метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло [1,5-л]пиримидин-5-карбоксилатов.............................60
2.1.3. Синтез и строение этил 7-арил-6-(4-хлорбензоил)-4,7-дигидро-тетразоло[1,5-л]пиримидин-5-карбоксилатов....................69
2.1.4. Синтез и строение 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротстразоло[ 1,5-л] пиримидин-5-карбоновых кислот................................73
2.2. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-л] пиримидин-5-карбоксилатов с моионуклеофильными реагентами 77
2.2.1. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-л]пиримидин-5-карбоксилатов с аммиаком.......................77
2.2.2. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло [1,5-л]пиримидин-5-карбоксилатов с алифатическими аминами 82
2.2.3. Взаимодействие метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидротетразоло [1,5-л]пиримидин-5-карбоксилатов с алифатическими аминами 88
2.2.4. Синтез натриевых солей метил 7-арил-6-ароил-4,7-дигидро-тетразоло[ 1,5-л]пиримидин-5-карбоновых кислот..............95
2.3. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[1,5-л] пиримидин-5-карбоксилатов с бинуклеофильными реагентами...........98
2.3.1. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротстразоло [1,5-л]пиримидин-5-карбоксилатов с гидразиигидратом.........98
2.3.2. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло [1,5-л]пиримидин-5-карбоксилатов с фенилгидразином.........106
2.3.3. Взаимодействие метил 7-фенил-6-ацетил-4,7-дигидротстразоло [1,5-л]пиримидин-5-карбоксилата с гидроксиламином..........110
2.4. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-л] пиримидин-5-карбоксилатов с тозилгидразидом......................112
2.5. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацетил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-л] пиримидин-5-карбоксилатов с тиосемикарбазидом....................114
2.6. Взаимодействие метил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетразоло[ 1,5-л] пиримидин-5-карбоксилатов с фенилизоцианатом.....................115
Глава 3. Экспериментальная часть.......................................120
Глава 4. Биологическая часть...........................................128
4.1. Противомикробная активность....................................128
4.2. Противогрибковая активность....................................139
4.3. Анальгетическая активность.....................................142
4.4. Противовоспалительная активность...............................148
4.5. Жаропонижающая активность......................................156
4.4.Острая токсичность..............................................159
18
экспериментального (в концентрированных растворах серной кислоты) колебательных спектров.
Протонизацию тетразольного цикла можно представить схемой.
Н
N-N
+ Н<
IN —N
36
R-
\
N
/
N-N
S
N
/
N-N И
37
1.3. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5-АМИНОТЕТРАЗОЛА
Протоны в 5-аминотетразоле не фиксированы у какого либо атома, а легко перемещаются между ними посредством образования водородных связей.
38 39 40 41
Поэтому, реакции элсктрофильного замещения зачастую протекают не селективно, а с образованием различных замещенных 5-аминотетразола.
В молекуле 5-АТ имеется несколько нуклеофильных центров (первичная и вторичная аминогруппы, третичный атом азота), и электрофильный центр (атом углерода С5), соответственно, различают несколько видов реакций.
19
1.3.1. РЕАКЦИИ АЖИЛИРОВАНИЯ
Селективность алкилирования 5-замещенных тетразолов в значительной степени определяется электронным строением заместителя у циклического атома углерода [4]. При этом электронодонорные заместители в положении 5 тстразолат-аниона ведут к преимущественному алкилированию по атому К1, электроноакцепторные - по атому К2, наибольшее влияние заместитель в тетразольном кольце оказывает тогда, когда в реакцию вступает анион тетразола [15, 25, 67].
М—(
+ К2Х
N
42 43
7? - катион
Реакционная способность экзоциклической аминогруппы и водородного атома при атоме М1 в 5-амииотетразоле очевидна. Авторы работы [4] проводили алкилирование калиевой соли 5-АТ дигалогеизамещенными соединениями в ДМФА. Направление алкилирования 5-аминотетразола дигалогеналканами изменяется при переходе от одной стадии к другой. На первой стадии преимущественно образуются Ы'-изомеры, при переходе ко второй стадии стерические затруднения образованию переходного комплекса между солями 5-аминотетразола и бромалканами, замещенными объемным гетерильным остатком, оказываются решающими, и реакция идет по атому N . В результате основным продуктом алкилирования дибромалканами становится 1,2-изомер.
N
N1:
'V
44
Л
■ЫВ
2 +
//
N
ы-
я
ч -Ы 45